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POLÍTICA

La subunidad gamma de la ADN polimerasa (POLG o POLG1) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen POLG . [5] La ADN polimerasa mitocondrial es heterotrimérica, y consiste en un homodímero de subunidades accesorias más una subunidad catalítica. La proteína codificada por este gen es la subunidad catalítica de la ADN polimerasa mitocondrial. Los defectos en este gen son una causa de oftalmoplejía externa progresiva con deleciones de ADN mitocondrial 1 (PEOA1), neuropatía atáxica sensorial, disartria y oftalmoparesia (SANDO), síndrome de Alpers-Huttenlocher (AHS) y síndrome de encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE). [6]

Estructura

POLG se encuentra en el brazo q del cromosoma 15 en la posición 26.1 y tiene 23 exones . El gen POLG produce una proteína de 140 kDa compuesta por 1239 aminoácidos . [7] [8] POLG, la proteína codificada por este gen, es un miembro de la familia de la ADN polimerasa tipo A. Es un nucleósido mitocondrial con un cofactor Mg2+ y 15 vueltas, 52 cadenas beta y 39 hélices alfa . [9] [10] POLG contiene un tracto de poliglutamina cerca de su extremo N que puede ser polimórfico. Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen. [6]

Función

POLG es un gen que codifica la subunidad catalítica de la ADN polimerasa mitocondrial , llamada ADN polimerasa gamma. [6] El ADNc y el gen POLG humanos fueron clonados y mapeados en la banda cromosómica 15q25. [11] En las células eucariotas , el ADN mitocondrial es replicado por la ADN polimerasa gamma, un complejo proteico trimérico compuesto por una subunidad catalítica, POLG, y una subunidad accesoria dimérica de 55 kDa codificada por el gen POLG2 . [12] La subunidad catalítica contiene tres actividades enzimáticas, una actividad de ADN polimerasa, una actividad de exonucleasa 3'-5' que corrige nucleótidos mal incorporados y una actividad de 5'-dRP liasa requerida para la reparación por escisión de bases .

Actividad catalítica

Trifosfato de desoxinucleósido + ADN(n) = difosfato + ADN(n+1). [9] [10]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen POLG están asociadas con varias enfermedades mitocondriales , oftalmoplejía externa progresiva con deleciones de ADN mitocondrial 1 (PEOA1), disartria y oftalmoparesia con neuropatía atáxica sensorial (SANDO), síndrome de Alpers-Huttenlocher (AHS) y síndrome de encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE). [6] Las variantes patógenas también se han relacionado con miopatía congénita fatal y pseudoobstrucción gastrointestinal e insuficiencia hepática infantil fatal . [13] [14] Se puede encontrar una lista de todas las mutaciones publicadas en la región codificante de POLG y su enfermedad asociada en la base de datos de mutaciones de la ADN polimerasa gamma humana.

Los ratones heterocigotos para una mutación Polg sólo son capaces de replicar su ADN mitocondrial de forma imprecisa, por lo que soportan una carga de mutaciones 500 veces mayor que los ratones normales. Estos ratones no muestran características claras de envejecimiento acelerado rápidamente, lo que indica que las mutaciones mitocondriales no tienen un papel causal en el envejecimiento natural . [15]

Interacciones

Se ha demostrado que POLG tiene 50 interacciones binarias proteína-proteína , incluidas 32 interacciones de co-complejos. POLG parece interactuar con POLG2 , Dlg4 , Tp53 y Sod2 . [16]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000140521 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000039176 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Zullo SJ, Butler L, Zahorchak RJ, Macville M, Wilkes C, Merril CR (marzo de 1998). "Localización por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) de la polimerasa gamma mitocondrial humana (POLG) en la banda cromosómica humana 15q24→q26, y de la polimerasa gamma mitocondrial de ratón (Polg) en la banda cromosómica de ratón 7E, con confirmación por análisis de secuencia directa de cromosomas artificiales bacterianos (BAC)". Citogenética y genética celular . 78 (3–4): 281–4. doi :10.1159/000134672. PMID  9465903.
  6. ^ abcd Entrez Gene: polimerasa POLG (dirigida por ADN), gamma, subunidad catalítica Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  7. ^ Yao, Daniel. "Base de conocimientos del Atlas de proteínas de organelas cardíacas (COPaKB) —— Información sobre proteínas". amino.heartproteome.org . Archivado desde el original el 2018-08-29 . Consultado el 2018-08-28 .
  8. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (octubre de 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimiento especializada". Circulation Research . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475 . PMID  23965338. 
  9. ^ ab "POLG - subunidad gamma-1 de la ADN polimerasa - Homo sapiens (humano) - gen y proteína POLG". www.uniprot.org . Consultado el 28 de agosto de 2018 . Este artículo incorpora texto disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
  10. ^ ab "UniProt: la base de conocimiento universal sobre proteínas". Nucleic Acids Research . 45 (D1): D158–D169. Enero de 2017. doi :10.1093/nar/gkw1099. PMC 5210571 . PMID  27899622. 
  11. ^ Ropp PA, Copeland WC (septiembre de 1996). "Clonación y caracterización de la ADN polimerasa mitocondrial humana, ADN polimerasa gamma". Genómica . 36 (3): 449–58. doi :10.1006/geno.1996.0490. PMID  8884268.
  12. ^ Graziewicz MA, Longley MJ, Copeland WC (febrero de 2006). "ADN polimerasa gamma en la replicación y reparación del ADN mitocondrial". Chemical Reviews . 106 (2): 383–405. doi :10.1021/cr040463d. PMID  16464011.
  13. ^ Giordano C, Powell H, Leopizzi M, De Curtis M, de Curtis M, Travaglini C, Sebastiani M, Gallo P, Taylor RW, d'Amati G (marzo de 2009). "Miopatía congénita fatal y pseudoobstrucción gastrointestinal debido a mutaciones de POLG1". Neurología . 72 (12): 1103–5. doi :10.1212/01.wnl.0000345002.47396.e1. PMC 2821839 . PMID  19307547. 
  14. ^ Müller-Höcker J, Horvath R, Schäfer S, Hessel H, Müller-Felber W, Kühr J, Copeland WC, Seibel P (febrero de 2011). "Agotamiento del ADN mitocondrial e insuficiencia hepática infantil fatal debido a mutaciones en el gen de la polimerasa mitocondrial γ (POLG): un estudio genético molecular, inmunocitoquímico, bioquímico e histoquímico morfológico/enzimático combinado". Revista de Medicina Celular y Molecular . 15 (2): 445–56. doi :10.1111/j.1582-4934.2009.00819.x. PMC 3822808 . PMID  19538466. 
  15. ^ Vermulst M, Bielas JH, Kujoth GC, Ladiges WC, Rabinovitch PS, Prolla TA, Loeb LA (abril de 2007). "Las mutaciones puntuales mitocondriales no limitan la esperanza de vida natural de los ratones". Nature Genetics . 39 (4): 540–3. doi :10.1038/ng1988. PMID  17334366. S2CID  291780.
  16. ^ "Se encontraron 50 interacciones binarias para el término de búsqueda POLG". Base de datos de interacciones moleculares IntAct . EMBL-EBI . Consultado el 29 de agosto de 2018 .

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .