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PIKFYVE

PIKfyve , una fosfoinositida quinasa que contiene el dedo FYVE , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PIKFYVE . [5] [6]

Función

La principal actividad enzimática de PIKfyve es fosforilar PtdIns3P a PtdIns(3,5)P2 . La actividad de PIKfyve es responsable de la producción tanto de PtdIns(3,5)P2 como de fosfatidilinositol 5-fosfato (PtdIns5P). [7] [8] [9] [10] PIKfyve es una proteína grande que contiene varios dominios funcionales y se expresa en varias formas empalmadas. Los clones de ADNc de ratón y humano de longitud completa informados codifican proteínas de 2052 y 2098 residuos de aminoácidos, respectivamente. [6] [11] [8] [12] Al unirse directamente a la membrana PtdIns(3)P, [13] el dominio de dedo FYVE de PIKfyve es esencial para localizar la proteína en la valva citosólica de los endosomas . [6] [13] La actividad enzimática PIKfyve alterada por mutantes que interfieren dominantemente, la ablación mediada por ARNip o la inhibición farmacológica causan agrandamiento de los lisosomas y vacuolación citoplasmática debido a la síntesis alterada de PtdIns(3,5)P2 y al proceso de fisión lisosómica y la homeostasis alterados. [14] Por lo tanto, a través de la producción de PtdIns(3,5)P2, PIKfyve participa en varios aspectos de la dinámica vesicular, [15] [16] afectando así una serie de vías de tráfico que emanan o atraviesan el sistema endosómico en ruta hacia el trans. -Red de Golgi o compartimentos posteriores a lo largo de la vía endocítica. [17] [18] [19] [20] [21] [22]

Importancia médica

Las mutaciones de PIKfyve que afectan a uno de los dos alelos de PIKFYVE se encuentran en 8 de cada 10 familias con distrofia corneal de Francois-Neetens . [23] La alteración de ambos alelos PIKFYVE en el ratón es letal en la etapa de preimplantación del embrión. [24] El papel de PIKfyve en la invasión de patógenos se deduce de la evidencia de estudios celulares que implican la actividad de PIKfyve en la replicación del VIH y Salmonella . [20] [25] [26] Un vínculo de PIKfyve con la diabetes tipo 2 se infiere de las observaciones de que la perturbación de PIKfyve inhibe la absorción de glucosa regulada por insulina. [27] [28] Concordantemente, los ratones con alteración selectiva del gen Pikfyve en el músculo esquelético , el tejido principal responsable de la disminución del azúcar en sangre posprandial , exhiben resistencia sistémica a la insulina ; Intolerante a la glucosa ; hiperinsulinemia ; y aumento de la adiposidad , es decir, síntomas típicos de la prediabetes humana . [29]

Inhibidores de PIKfyve como posibles terapias en el cáncer

Varios inhibidores de PIKfyve de molécula pequeña se han mostrado prometedores como terapias contra el cáncer en estudios preclínicos debido a la toxicidad selectiva en células B de linfoma no Hodgkin [30] o en células de glioblastoma U-251 . [31] Los inhibidores de PIKfyve también causan muerte celular en las células de melanoma A-375, que dependen de la autofagia para su crecimiento y proliferación, debido a la alteración de la homeostasis de los lisosomas. [32] El posible uso terapéutico de los inhibidores de PIKfyve espera ensayos clínicos.

Interacciones

PIKfyve se asocia físicamente con su regulador ArPIKfyve, una proteína codificada por el gen humano VAC14 , y la PtdIns(3,5)P2 5-fosfatasa Sac3 que contiene el dominio Sac1, codificada por FIG4 , para formar un complejo heterooligomérico ternario estable que está estructurado por Interacciones homooligoméricas ArPIKfyve. La presencia de dos enzimas con actividades opuestas para la síntesis y el recambio de PtdIns(3,5)P2 en un solo complejo indica la necesidad de un control estricto de los niveles de PtdIns(3,5)P2. [16] [33] [34] PIKfyve también interactúa con el efector Rab9 RABEPK y el adaptador de cinesina JLP, codificado por SPAG9 . [18] [22] Estas interacciones vinculan PIKfyve con el endosoma basado en microtúbulos y el tráfico de la red trans-Golgi . Bajo la activación sostenida de los receptores de glutamato, PIKfyve se une y facilita la degradación lisosomal de Ca v 1.2 , canal de calcio dependiente de voltaje tipo 1.2, protegiendo así a las neuronas de la excitotoxicidad. [35] PIKfyve regula negativamente la exocitosis dependiente de Ca 2+ en células neuroendocrinas sin afectar los canales de calcio dependientes de voltaje. [36]

Biología evolucionaria

PIKFYVE pertenece a una gran familia de lípidos quinasas conservadas evolutivamente. En la mayoría de los genomas, desde la levadura hasta el hombre, existen genes de copia única que codifican fosfoinosítido quinasas que contienen un dominio FYVE de estructura similar. La planta A. thaliana tiene varias copias de la enzima. Los eucariotas superiores (después de D. melanogaster ), adquieren un dominio DEP adicional . La enzima Fab1p de S. cerevisiae es necesaria para la síntesis de PtdIns(3,5)P2 en condiciones basales y en respuesta al shock hiperosmótico. PtdIns5P, producido por la actividad de la quinasa PIKfyve en células de mamíferos, no se detecta en levaduras en ciernes. [37] La ​​levadura Fab1p se asocia con Vac14p (el ortólogo de ArPIKfyve humano) y Fig4p (el ortólogo de Sac3). [38] El complejo Fab1 de levadura también incluye Vac7p y probablemente Atg18p, proteínas que no se detectan en el complejo PIKfyve de mamíferos. [39] S. cerevisiae podría sobrevivir sin Fab1. [40] Por el contrario, la eliminación de las enzimas que contienen el dominio FYVE en A. thaliana , D. melanogaster , C. elegans y M. musculus conduce a la letalidad embrionaria, lo que indica que las fosfoinosítido quinasas que contienen el dominio FYVE se han vuelto esenciales en la vida embrionaria. desarrollo de organismos multicelulares. [24] [41] [42] [43] Por lo tanto, en la evolución, las fosfoinositida quinasas que contienen el dominio FYVE conservan varios aspectos de la organización estructural, la actividad enzimática y las interacciones proteicas de la levadura en ciernes. En eucariotas superiores, las enzimas adquieren un dominio adicional, un papel en la producción de PtdIns5P, un nuevo conjunto de proteínas que interactúan, y se vuelven esenciales en el desarrollo embrionario.

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Otras lecturas