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PGM1

La fosfoglucomutasa-1 es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PGM1 . [5] [6] [7] La ​​proteína codificada por este gen es una isoenzima de la fosfoglucomutasa (PGM) y pertenece a la familia de las fosfohexosas mutasas . Existen varias isoenzimas PGM, que están codificadas por diferentes genes y catalizan la transferencia de fosfato entre las posiciones 1 y 6 de la glucosa . En la mayoría de los tipos de células, esta isoenzima PGM es predominante, representando aproximadamente el 90% de la actividad total de PGM. En los glóbulos rojos , PGM2 es una isoenzima principal. Este gen es altamente polimórfico. Las mutaciones en este gen causan el síndrome CDG tipo 1t (CDG1T, anteriormente conocido como enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo XIV). Se han identificado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas en este gen. [proporcionado por RefSeq, marzo de 2010] [7]

Estructura

El gen PGM1 se localiza en el primer cromosoma, siendo su región específica 1p31. [8] El gen PGM1 completo abarca más de 65 kb y contiene 11 exones, y los sitios de las dos mutaciones que forman la base molecular para el polimorfismo proteico común PGM1 se encuentran en los exones 4 y 8 y están separados por 18 kb. Dentro de esta región hay un sitio de recombinación intragénica . Hay dos primeros exones empalmados alternativamente , uno de los cuales, el exón 1A, se transcribe en una amplia variedad de tipos de células; el otro, el exón 1B, se transcribe en tejido muscular rápido . El exón 1A se transcribe a partir de un promotor que tiene las características estructurales de un promotor de mantenimiento, pero se encuentra a más de 35 kb aguas arriba del exón 2. El exón 1B se encuentra 6 kb aguas arriba del exón 2 dentro del gran primer intrón de la transcripción PGM1 expresada de forma ubicua. La forma de músculo rápido de PGM1 se caracteriza por 18 residuos de aminoácidos adicionales en su extremo N-terminal. Las comparaciones de secuencias muestran que los exones 1A y 1B están estructuralmente relacionados y han surgido por duplicación. [9]

PGM1 es una proteína monomérica con 562 aminoácidos y cuatro dominios estructurales dispuestos en forma de corazón. El sitio activo se encuentra en la gran hendidura central formada por más de 80 residuos. El sitio activo se puede segregar en cuatro regiones altamente conservadas que contribuyen a la catálisis y la unión del sustrato. [10] Estas regiones son: el residuo de fosfoserina que participa en la transferencia de fosforilo ; el bucle de unión de metales; un bucle de unión de azúcar; y el sitio de unión de fosfato que interactúa con el grupo fosfato del sustrato. [11] La hendidura del sitio activo de PGM1 depende de los cuatro dominios estructurales de la enzima para su integridad estructural. [12] [13]

Función

Las vías bioquímicas necesarias para utilizar la glucosa como fuente de carbono y energía están altamente conservadas desde las bacterias hasta los humanos. PGM1 es una enzima conservada evolutivamente que regula uno de los puntos de tráfico metabólico de carbohidratos más importantes en organismos procariotas y eucariotas, catalizando la interconversión bidireccional de glucosa 1-fosfato (G-1-P) y glucosa 6-fosfato (G-6-P). En una dirección, G-1-P producida a partir del catabolismo de la sacarosa se convierte en G-6-P, el primer intermediario en la glucólisis . En la otra dirección, la conversión de G-6-P a G-1-P genera un sustrato para la síntesis de UDP-glucosa , que es necesaria para la síntesis de una variedad de constituyentes celulares, incluidos los polímeros de la pared celular y las glicoproteínas . [14] PGM1 se ha utilizado ampliamente como un marcador genético para el polimorfismo de isoenzimas entre los humanos. Se sabe que la PGM se modifica postraduccionalmente por la glicosilación citoplasmática que no parece regular su actividad enzimática sino que está implicada en la localización de la proteína . [15] Se ha demostrado que la glucosa 1,6 bisfosfato (Glc-1, 6-P2), un potente regulador del metabolismo de los carbohidratos, es un potente activador de la PGM. La PGM1 también se modifica por fosforilación en Ser108 como parte de su mecanismo catalítico. Se ha demostrado que esto lo realiza Pak1, una quinasa de señalización identificada previamente . [16]

Importancia clínica

La deficiencia de fosfoglucomutasa 1 (PGM1) es un trastorno metabólico hereditario en humanos ( síndrome CDG tipo 1t, CDG1T). Los pacientes afectados muestran múltiples fenotipos de enfermedad, incluyendo miocardiopatía dilatada , intolerancia al ejercicio y hepatopatía , lo que refleja el papel central de la enzima en el metabolismo de la glucosa/glucógeno. Los fenotipos bioquímicos de los mutantes PGM1 se agrupan en dos grupos: aquellos con catálisis comprometida y aquellos con posibles defectos de plegamiento . En relación con la enzima recombinante de tipo salvaje, ciertos mutantes sin sentido muestran una expresión muy reducida de proteína soluble y/o un aumento de la agregación . Por el contrario, otras variantes sin sentido se comportan bien en solución, pero muestran reducciones drásticas en la actividad enzimática, con K cat /K m a menudo <1,5% del tipo salvaje. También son evidentes cambios modestos en la conformación y flexibilidad de la proteína en algunas de las variantes catalíticamente deterioradas. En el caso del mutante G291R, la actividad gravemente comprometida está relacionada con la incapacidad de fosforilar una serina clave del sitio activo , un prerrequisito para la catálisis. Nuestros resultados complementan estudios in vivo previos, que sugieren que tanto el plegamiento incorrecto de proteínas como el deterioro catalítico pueden desempeñar un papel en la deficiencia de PGM1. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que PGM1 interactúa con la proteína de unión al calcio S100 A1 [18] y S100B . [18]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000079739 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025791 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Douglas GR, McAlpine PJ, Hamerton JL (octubre de 1973). "Localización regional de loci para PGM y 6PGD humanos en el cromosoma humano uno mediante el uso de híbridos de células somáticas de hámster chino y humano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 70 (10): 2737–40. doi : 10.1073/pnas.70.10.2737 . PMC 427098 . PMID  4517931. 
  6. ^ Whitehouse DB, Putt W, Lovegrove JU, Morrison K, Hollyoake M, Fox MF, Hopkinson DA, Edwards YH (enero de 1992). "Fosfoglucomutasa 1: secuencias completas de ARNm humano y de conejo y mapeo directo de este marcador altamente polimórfico en el cromosoma humano 1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (1): 411–5. Bibcode :1992PNAS...89..411W. doi : 10.1073/pnas.89.1.411 . PMC 48247 . PMID  1530890. 
  7. ^ ab "Gen Entrez: PGM1 fosfoglucomutasa 1".
  8. ^ Douglas GR, McAlpine PJ, Hamerton JL (octubre de 1973). "Localización regional de loci para PGM y 6PGD humanos en el cromosoma humano uno mediante el uso de híbridos de células somáticas de hámster chino y humano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 70 (10): 2737–40. doi : 10.1073/pnas.70.10.2737 . PMC 427098 . PMID  4517931. 
  9. ^ Putt W, Ives JH, Hollyoake M, Hopkinson DA, Whitehouse DB, Edwards YH (diciembre de 1993). "Fosfoglucomutasa 1: un gen con dos promotores y un primer exón duplicado". The Biochemical Journal . 296 (2): 417–22. doi :10.1042/bj2960417. PMC 1137712 . PMID  8257433. 
  10. ^ Shackelford GS, Regni CA, Beamer LJ (agosto de 2004). "Análisis de rastros evolutivos de la superfamilia de la alfa-D-fosfohexomutasa". Protein Science . 13 (8): 2130–8. doi :10.1110/ps.04801104. PMC 2279825 . PMID  15238632. 
  11. ^ Liu Y, Ray WJ, Baranidharan S (julio de 1997). "Estructura de la fosfoglucomutasa de músculo de conejo refinada a una resolución de 2,4 A". Acta Crystallographica Sección D . 53 (Pt 4): 392–405. Bibcode :1997AcCrD..53..392L. doi : 10.1107/S0907444997000875 . PMID  15299905.
  12. ^ Beamer LJ (marzo de 2015). "Las mutaciones en la deficiencia hereditaria de fosfoglucomutasa 1 se relacionan con regiones clave de la estructura y función de la enzima". Journal of Inherited Metabolic Disease . 38 (2): 243–56. doi :10.1007/s10545-014-9757-9. PMID  25168163. S2CID  10481395.
  13. ^ Luebbering EK, Mick J, Singh RK, Tanner JJ, Mehra-Chaudhary R, ​​Beamer LJ (noviembre de 2012). "Conservación de movimientos globales funcionalmente importantes en una superfamilia de enzimas a través de estructuras cuaternarias variables". Journal of Molecular Biology . 423 (5): 831–46. doi :10.1016/j.jmb.2012.08.013. PMID  22935436.
  14. ^ Boros LG, Lee WN, Go VL (enero de 2002). "Una hipótesis metabólica del crecimiento y la muerte celular en el cáncer de páncreas". Páncreas . 24 (1): 26–33. CiteSeerX 10.1.1.537.3798 . doi :10.1097/00006676-200201000-00004. PMID  11741179. S2CID  16741253. 
  15. ^ Dey NB, Bounelis P, Fritz TA, Bedwell DM, Marchase RB (octubre de 1994). "La glicosilación de la fosfoglucomutasa está modulada por la fuente de carbono y el choque térmico en Saccharomyces cerevisiae". The Journal of Biological Chemistry . 269 (43): 27143–8. doi : 10.1016/S0021-9258(18)47136-0 . PMID  7929458.
  16. ^ Gururaj A, Barnes CJ, Vadlamudi RK, Kumar R (octubre de 2004). "Regulación de la fosforilación y la actividad de la fosfoglucomutasa 1 por una quinasa de señalización". Oncogene . 23 (49): 8118–27. doi : 10.1038/sj.onc.1207969 . PMID  15378030.
  17. ^ Lee Y, Stiers KM, Kain BN, Beamer LJ (noviembre de 2014). "Catálisis comprometida y posibles defectos de plegamiento en estudios in vitro de mutantes sin sentido asociados con deficiencia hereditaria de fosfoglucomutasa 1". The Journal of Biological Chemistry . 289 (46): 32010–9. doi : 10.1074/jbc.M114.597914 . PMC 4231678 . PMID  25288802. 
  18. ^ ab Landar A, Caddell G, Chessher J, Zimmer DB (septiembre de 1996). "Identificación de una proteína diana S100A1/S100B: fosfoglucomutasa". Calcio celular . 20 (3): 279–85. doi :10.1016/S0143-4160(96)90033-0. PMID  8894274.

Lectura adicional