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PDE6B

La subunidad beta de la fosfodiesterasa cíclica 3',5' específica del GMPc es la subunidad beta del complejo proteico PDE6 que está codificado por el gen PDE6B . [5] [6] La PDE6 es crucial en la transmisión y amplificación de la señal visual. La existencia de esta subunidad beta es esencial para el funcionamiento normal de la PDE6. Las mutaciones en esta subunidad son responsables de la degeneración de la retina, como la retinitis pigmentosa [7] [8] o la ceguera nocturna estacionaria congénita . [9]

Estructura

Estructura del complejo de la fosfodiesterasa 6 que muestra los dominios GAF (GAF1 y GAF2) y catalítico (CAT)

La PDE6 es un complejo proteico ubicado en el segmento externo del fotorreceptor y desempeña un papel importante en la cascada de fototransducción . [10] Hay dos tipos de fotorreceptores: conos y bastones . Los complejos PDE6 de bastones y conos tienen estructuras diferentes. La PDE6β junto con la PDE6α y dos subunidades inhibidoras idénticas, la PDE6γ , forman la holoenzima PDE6 de bastones [11] mientras que el complejo PDE6 de conos solo consta de dos subunidades catalíticas idénticas de la PDE6α. [12] La PDE6β, una de las unidades catalíticas de la PDE6 de bastones, está compuesta por tres dominios: dos dominios GAF N-terminales y un dominio catalítico C-terminal . [13] Los dominios GAF no catalíticos son responsables de la unión de cGMP . El C-terminal interactúa con la membrana celular mediante isoprenilación y S-carboxilmetilación. [12]

Función

La absorción de fotones por la rodopsina desencadena una cascada de transducción de señales en los fotorreceptores de los bastones. Esta cascada de fototransducción conduce a la hidrólisis del GMPc por la fosfodiesterasa del GMPc (PDE), que cierra los canales regulados por el GMPc e hiperpolariza la célula. [14] La PDE6β es necesaria para la formación de una holoenzima fosfodiesterasa funcional. [12]

Función de la PDE6

La PDE6 es una proteína altamente concentrada en los fotorreceptores de la retina. Con la presencia del dominio GAF, la PDE6 puede unirse activamente al cGMP. La PDE6 inactiva en la oscuridad permite que el cGMP se una a los canales iónicos regulados por cGMP . El canal permanece abierto mientras el cGMP se una a él, lo que permite un flujo constante de electrones hacia la célula fotorreceptora a través de la membrana plasmática . La luz hace que el pigmento visual, la rodopsina , se active. Este proceso conduce a la liberación de la subunidad PDE6γ de la PDE6αβ, activando la PDE6 que conduce a la hidrólisis del cGMP. Sin la unión del cGMP, el canal iónico se cierra, lo que conduce a la hiperpolarización . [12] Después de la hiperpolarización, el transmisor presnáptico se reduce. A continuación, la enzima guanilato ciclasa restaura el cGMP, lo que vuelve a abrir los canales de la membrana. Este proceso se llama adaptación a la luz.

Modelo de cinta Pde6

Función de PDE6B

PDE6β es la única proteína que sufre dos tipos de modificación postraduccional , prenilación y carboximetilación. [15] El grupo geranilgeranilo de PDE6B es el resultado de estas modificaciones, que son responsables de la interacción de la PDE6 en forma de bastón con la membrana.

La figura de la izquierda muestra el dímero aalfa/beta de PDE6 en azul y violeta, con las unidades gamma en verde y naranja.

Estudios en animales

rd1ratón

La mutación del gen PDE6b conduce a la disfunción de la PDE, lo que resulta en un fallo de la hidrólisis del cGMP. El ratón rd1 es un modelo animal bien caracterizado de retinitis pigmentosa causada por la mutación del gen Pde6b. [16] El fenotipo fue descubierto por primera vez en ratones sin bastones en la década de 1920 por Keeler. [17] Una inserción del provirus de la leucemia murina está presente cerca del primer exón combinado con una mutación puntual, que introduce un codón de terminación en el exón 7. Además del ratón rd1 , una mutación sin sentido (R560C) en el exón 13 del gen Pde6b es la característica de otro modelo animal de degeneración retiniana recesiva.

En los animales rd1 , las células fotorreceptoras de bastones de la retina comienzan a degenerarse alrededor del día 10 después del nacimiento, y a las 3 semanas ya no quedan fotorreceptores de bastones. La degeneración está precedida por la acumulación de cGMP en la retina y se correlaciona con una actividad deficiente de la cGMP-fosfodiesterasa del fotorreceptor de bastones. [16] [18] Los fotorreceptores de conos sufren una degeneración más lenta en el transcurso de un año, lo que hace que los mutantes se queden completamente ciegos. [19] La posibilidad de alterar el curso de la degeneración de la retina a través de la inyección subretinal de adenovirus defectuoso de replicación recombinante que contenía el ADNc murino para PDE6β de tipo salvaje se probó en ratones rd1 . [20] La inyección subretinal de ratones rd1 se llevó a cabo 4 días después del nacimiento, antes del inicio de la degeneración de los fotorreceptores de bastones. Después de la terapia, se detectaron las transcripciones de Pde6β y la actividad enzimática, y los estudios histológicos revelaron que la muerte de las células fotorreceptoras se retrasó significativamente. [6]

La cepa de ratones albinos de laboratorio FVB se vuelve ciega al destete debido a un alelo mutante del gen PDE6b . Existen cepas derivadas pigmentadas de FVB que carecen de este rasgo.

rcd1perro

Similar a la rd1 en ratones, la displasia de conos y bastones tipo 1 (rcd1-PRA) es una forma de atrofia progresiva de retina (PRA), con aparición temprana de la enfermedad. El setter irlandés es un modelo animal caracterizado por la rcd1. La mutación es causada por una mutación sin sentido en el gen pde6b . Los fotorreceptores comienzan a degenerarse en el día 13 posnatal hasta un año después de que el perro quede totalmente ciego. [21]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000133256 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029491 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Bateman JB, Klisak I, Kojis T, Mohandas T, Sparkes RS, Li TS, Applebury ML, Bowes C, Farber DB (marzo de 1992). "Asignación de la subunidad beta del gen PDEB de la fosfodiesterasa de GMPc del fotorreceptor de bastón (homólogo del gen rd del ratón) al cromosoma humano 4p16". Genómica . 12 (3): 601–3. doi :10.1016/0888-7543(92)90454-Z. PMID  1313787.
  6. ^ ab "Gen Entrez: PDE6B fosfodiesterasa 6B, cGMP-específica, varilla, beta (ceguera nocturna estacionaria congénita 3, autosómica dominante)".
  7. ^ Wang Q, Chen Q, Zhao K, Wang L, Wang L, Traboulsi EI (2001). "Actualización sobre la genética molecular de la retinitis pigmentosa". Genética Oftálmica . 22 (3): 133–54. doi :10.1076/opge.22.3.133.2224. PMID  11559856. S2CID  24004113.
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Lectura adicional

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