Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La subunidad beta de la fosfodiesterasa cíclica 3',5' específica del GMPc es la subunidad beta del complejo proteico PDE6 que está codificado por el gen PDE6B . [5] [6] La PDE6 es crucial en la transmisión y amplificación de la señal visual. La existencia de esta subunidad beta es esencial para el funcionamiento normal de la PDE6. Las mutaciones en esta subunidad son responsables de la degeneración de la retina, como la retinitis pigmentosa [7] [8] o la ceguera nocturna estacionaria congénita . [9]
Estructura
La PDE6 es un complejo proteico ubicado en el segmento externo del fotorreceptor y desempeña un papel importante en la cascada de fototransducción . [10] Hay dos tipos de fotorreceptores: conos y bastones . Los complejos PDE6 de bastones y conos tienen estructuras diferentes. La PDE6β junto con la PDE6α y dos subunidades inhibidoras idénticas, la PDE6γ , forman la holoenzima PDE6 de bastones [11] mientras que el complejo PDE6 de conos solo consta de dos subunidades catalíticas idénticas de la PDE6α. [12] La PDE6β, una de las unidades catalíticas de la PDE6 de bastones, está compuesta por tres dominios: dos dominios GAF N-terminales y un dominio catalítico C-terminal . [13] Los dominios GAF no catalíticos son responsables de la unión de cGMP . El C-terminal interactúa con la membrana celular mediante isoprenilación y S-carboxilmetilación. [12]
La PDE6 es una proteína altamente concentrada en los fotorreceptores de la retina. Con la presencia del dominio GAF, la PDE6 puede unirse activamente al cGMP. La PDE6 inactiva en la oscuridad permite que el cGMP se una a los canales iónicos regulados por cGMP . El canal permanece abierto mientras el cGMP se una a él, lo que permite un flujo constante de electrones hacia la célula fotorreceptora a través de la membrana plasmática . La luz hace que el pigmento visual, la rodopsina , se active. Este proceso conduce a la liberación de la subunidad PDE6γ de la PDE6αβ, activando la PDE6 que conduce a la hidrólisis del cGMP. Sin la unión del cGMP, el canal iónico se cierra, lo que conduce a la hiperpolarización . [12] Después de la hiperpolarización, el transmisor presnáptico se reduce. A continuación, la enzima guanilato ciclasa restaura el cGMP, lo que vuelve a abrir los canales de la membrana. Este proceso se llama adaptación a la luz.
Función de PDE6B
PDE6β es la única proteína que sufre dos tipos de modificación postraduccional , prenilación y carboximetilación. [15] El grupo geranilgeranilo de PDE6B es el resultado de estas modificaciones, que son responsables de la interacción de la PDE6 en forma de bastón con la membrana.
La figura de la izquierda muestra el dímero aalfa/beta de PDE6 en azul y violeta, con las unidades gamma en verde y naranja.
Estudios en animales
rd1ratón
La mutación del gen PDE6b conduce a la disfunción de la PDE, lo que resulta en un fallo de la hidrólisis del cGMP. El ratón rd1 es un modelo animal bien caracterizado de retinitis pigmentosa causada por la mutación del gen Pde6b. [16] El fenotipo fue descubierto por primera vez en ratones sin bastones en la década de 1920 por Keeler. [17] Una inserción del provirus de la leucemia murina está presente cerca del primer exón combinado con una mutación puntual, que introduce un codón de terminación en el exón 7. Además del ratón rd1 , una mutación sin sentido (R560C) en el exón 13 del gen Pde6b es la característica de otro modelo animal de degeneración retiniana recesiva.
En los animales rd1 , las células fotorreceptoras de bastones de la retina comienzan a degenerarse alrededor del día 10 después del nacimiento, y a las 3 semanas ya no quedan fotorreceptores de bastones. La degeneración está precedida por la acumulación de cGMP en la retina y se correlaciona con una actividad deficiente de la cGMP-fosfodiesterasa del fotorreceptor de bastones. [16] [18] Los fotorreceptores de conos sufren una degeneración más lenta en el transcurso de un año, lo que hace que los mutantes se queden completamente ciegos. [19] La posibilidad de alterar el curso de la degeneración de la retina a través de la inyección subretinal de adenovirus defectuoso de replicación recombinante que contenía el ADNc murino para PDE6β de tipo salvaje se probó en ratones rd1 . [20] La inyección subretinal de ratones rd1 se llevó a cabo 4 días después del nacimiento, antes del inicio de la degeneración de los fotorreceptores de bastones. Después de la terapia, se detectaron las transcripciones de Pde6β y la actividad enzimática, y los estudios histológicos revelaron que la muerte de las células fotorreceptoras se retrasó significativamente. [6]
La cepa de ratones albinos de laboratorio FVB se vuelve ciega al destete debido a un alelo mutante del gen PDE6b . Existen cepas derivadas pigmentadas de FVB que carecen de este rasgo.
rcd1perro
Similar a la rd1 en ratones, la displasia de conos y bastones tipo 1 (rcd1-PRA) es una forma de atrofia progresiva de retina (PRA), con aparición temprana de la enfermedad. El setter irlandés es un modelo animal caracterizado por la rcd1. La mutación es causada por una mutación sin sentido en el gen pde6b . Los fotorreceptores comienzan a degenerarse en el día 13 posnatal hasta un año después de que el perro quede totalmente ciego. [21]
Referencias
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000133256 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029491 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
^ Bateman JB, Klisak I, Kojis T, Mohandas T, Sparkes RS, Li TS, Applebury ML, Bowes C, Farber DB (marzo de 1992). "Asignación de la subunidad beta del gen PDEB de la fosfodiesterasa de GMPc del fotorreceptor de bastón (homólogo del gen rd del ratón) al cromosoma humano 4p16". Genómica . 12 (3): 601–3. doi :10.1016/0888-7543(92)90454-Z. PMID 1313787.
^ Wang Q, Chen Q, Zhao K, Wang L, Wang L, Traboulsi EI (2001). "Actualización sobre la genética molecular de la retinitis pigmentosa". Genética Oftálmica . 22 (3): 133–54. doi :10.1076/opge.22.3.133.2224. PMID 11559856. S2CID 24004113.
^ Danciger M, Blaney J, Gao YQ, Zhao DY, Heckenlively JR, Jacobson SG, Farber DB (1 de noviembre de 1995). "Mutaciones en el gen PDE6B en la retinitis pigmentosa autosómica recesiva". Genómica . 30 (1): 1–7. doi : 10.1006/geno.1995.0001 . PMID 8595886.
^ "RetNet: genes y loci mapeados que causan enfermedades de la retina". RetNet . Consultado el 12 de mayo de 2015 .
^ Han J, Dinculescu A, Dai X, Du W, Smith WC, Pang J (20 de diciembre de 2013). "Revisión: la historia y el papel de los modelos de ratón naturales con mutaciones de Pde6b". Molecular Vision . 19 : 2579–89. PMC 3869645 . PMID 24367157.
^ Gulati S, Palczewski K, Engel A, Stahlberg H, Kovacik L (febrero de 2019). "La estructura crio-EM de la fosfodiesterasa 6 revela información sobre la regulación alostérica de las fosfodiesterasas de tipo I". Science Advances . 27 (5): eaav4322. Bibcode :2019SciA....5.4322G. doi :10.1126/sciadv.aav4322. PMC 6392808 . PMID 30820458.
^ abcd Cote RH (junio de 2004). "Características de la PDE del fotorreceptor (PDE6): similitudes y diferencias con la PDE5". Revista internacional de investigación sobre la impotencia . 16 (suppl 1): S28-33. doi :10.1038/sj.ijir.3901212. PMID 15224133. S2CID 9220513.
^ Gulati S, Palczewski K, Engel A, Stahlberg H, Kovacik L (febrero de 2019). "La estructura crio-EM de la fosfodiesterasa 6 revela información sobre la regulación alostérica de las fosfodiesterasas de tipo I". Science Advances . 27 (5): eaav4322. Bibcode :2019SciA....5.4322G. doi :10.1126/sciadv.aav4322. PMC 6392808 . PMID 30820458.
^ Khramtsov NV, Feshchenko EA, Suslova VA, Shmukler BE, Terpugov BE, Rakitina TV, Atabekova NV, Lipkin VM (agosto de 1993). "La subunidad beta de la fosfodiesterasa de GMPc del fotorreceptor de bastón humano. Estudios estructurales de su ADNc y gen". FEBS Letters . 327 (3): 275–8. doi : 10.1016/0014-5793(93)81003-I . PMID 8394243. S2CID 221433455.
^ Anant JS, Ong OC, Xie HY, Clarke S, O'Brien PJ, Fung BK (enero de 1992). "Prenilación diferencial in vivo de las subunidades catalíticas de la fosfodiesterasa de GMP cíclico de la retina". The Journal of Biological Chemistry . 267 (2): 687–90. doi : 10.1016/S0021-9258(18)48336-6 . PMID 1309771.
^ ab Farber DB, Lolley RN (1976). "Base enzimática para la acumulación de GMP cíclico en células fotorreceptoras degenerativas de la retina del ratón". Journal of Cyclic Nucleotide Research . 2 (3): 139–48. PMID 6493.
^ Keeler CE (20 de marzo de 1928). "La reacción geotrópica de ratones sin bastoncillos en la luz y en la oscuridad". The Journal of General Physiology . 11 (4): 361–8. doi :10.1085/jgp.11.4.361. PMC 2140980 . PMID 19872404.
^ Farber DB, Lolley RN (noviembre de 1974). "Guanosina monofosfato cíclico: aumento de las células fotorreceptoras en degeneración de la retina del ratón C3H". Science . 186 (4162): 449–51. Bibcode :1974Sci...186..449F. doi :10.1126/science.186.4162.449. PMID 4369896. S2CID 44714968.
^ Chang B, Hawes NL, Hurd RE, Davisson MT, Nusinowitz S, Heckenlively JR (febrero de 2002). "Mutantes de degeneración retiniana en el ratón". Vision Research . 42 (4): 517–25. doi :10.1016/s0042-6989(01)00146-8. PMID 11853768. S2CID 17442038.
^ Bennett J, Tanabe T, Sun D, Zeng Y, Kjeldbye H, Gouras P, Maguire AM (junio de 1996). "Rescate de células fotorreceptoras en ratones con degeneración retiniana (rd) mediante terapia génica in vivo". Nature Medicine . 2 (6): 649–54. doi :10.1038/nm0696-649. PMID 8640555. S2CID 9184060.
^ Petit L, Lhériteau E, Weber M, Le Meur G, Deschamps JY, Provost N, Mendes-Madeira A, Libeau L, Guihal C, Colle MA, Moullier P, Rolling F (noviembre de 2012). "Restauración de la visión en el perro deficiente en pde6β, un modelo animal grande de distrofia de conos y bastones". Terapia molecular . 20 (11): 2019–30. doi :10.1038/mt.2012.134. PMC 3498794 . PMID 22828504.
Lectura adicional
Lerner LE, Piri N, Farber DB (2007). "Regulación transcripcional y postranscripcional del gen de la subunidad β de la fosfodiesterasa CGMP de Rod". Enfermedades degenerativas de la retina . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 572. págs. 217–29. doi : 10.1007/0-387-32442-9_32 . ISBN .978-0-387-28464-4. Número de identificación personal 17249578.
Altherr MR, Wasmuth JJ, Seldin MF, Nadeau JH, Baehr W, Pittler SJ (abril de 1992). "Mapeo cromosómico del gen de la subunidad beta de la fosfodiesterasa del fotorreceptor de bastón GMPc en ratones y humanos: estrecho vínculo con la región de la enfermedad de Huntington (4p16.3)". Genomics . 12 (4): 750–4. doi :10.1016/0888-7543(92)90305-C. PMID 1315306.
Collins C, Hutchinson G, Kowbel D, Riess O, Weber B, Hayden MR (julio de 1992). "La subunidad beta humana de la fosfodiesterasa de GMPc del fotorreceptor de bastón: secuencia completa de ADNc de la retina y evidencia de expresión en el cerebro". Genomics . 13 (3): 698–704. doi :10.1016/0888-7543(92)90144-H. PMID 1322354.
Catty P, Pfister C, Bruckert F, Deterre P (septiembre de 1992). "El complejo de fosfodiesterasa-transducina de cGMP de los bastones retinianos. Interacciones entre subunidades y unión a membranas". The Journal of Biological Chemistry . 267 (27): 19489–93. doi : 10.1016/S0021-9258(18)41802-9 . PMID 1326553.
Khramtsov NV, Feshchenko EA, Suslova VA, Terpugov BE, Rakitina TV, Atabekova NV, Shmukler BE, Lipkin VM (diciembre de 1992). "[Estudios estructurales del ADNc y el gen de la subunidad beta de la fosfodiesterasa cGMP de la retina humana]". Bioorganicheskaia Khimiia . 18 (12): 1551–4. PMID 1338685.
Weber B, Riess O, Hutchinson G, Collins C, Lin BY, Kowbel D, Andrew S, Schappert K, Hayden MR (noviembre de 1991). "Organización genómica y secuencia completa del gen humano que codifica la subunidad beta de la fosfodiesterasa cGMP y su localización en 4p 16.3". Nucleic Acids Research . 19 (22): 6263–8. doi :10.1093/nar/19.22.6263. PMC 329137 . PMID 1720239.
McLaughlin ME, Ehrhart TL, Berson EL, Dryja TP (abril de 1995). "Espectro de mutación del gen que codifica la subunidad beta de la fosfodiesterasa de bastón entre pacientes con retinitis pigmentosa autosómica recesiva". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (8): 3249–53. Bibcode :1995PNAS...92.3249M. doi : 10.1073/pnas.92.8.3249 . PMC 42143 . PMID 7724547.
Gal A, Orth U, Baehr W, Schwinger E, Rosenberg T (agosto de 1994). "Mutación sin sentido heterocigótica en el gen de la subunidad beta de la fosfodiesterasa cGMP en la ceguera nocturna estacionaria autosómica dominante". Nature Genetics . 7 (4): 551. doi : 10.1038/ng0894-551a . PMID 7951329.
Gal A, Orth U, Baehr W, Schwinger E, Rosenberg T (mayo de 1994). "Mutación sin sentido heterocigótica en el gen de la subunidad beta de la fosfodiesterasa cGMP en la ceguera nocturna autosómica dominante". Nature Genetics . 7 (1): 64–8. doi :10.1038/ng0594-64. PMID 8075643. S2CID 33020561.
McLaughlin ME, Sandberg MA, Berson EL, Dryja TP (junio de 1993). "Mutaciones recesivas en el gen que codifica la subunidad beta de la fosfodiesterasa de bastón en pacientes con retinitis pigmentosa". Nature Genetics . 4 (2): 130–4. doi :10.1038/ng0693-130. PMID 8394174. S2CID 10406814.
Valverde D, Solans T, Grinberg D, Balcells S, Vilageliu L, Bayés M, Chivelet P, Besmond C, Goossens M, González-Duarte R, Baiget M (enero de 1996). "Una nueva mutación en el exón 17 de la subunidad beta de la fosfodiesterasa de bastón en dos hermanas RP de una familia consanguínea". Genética Humana . 97 (1): 35–8. doi :10.1007/BF00218829. PMID 8557257. S2CID 9003586.
Gao YQ, Danciger M, Zhao DY, Blaney J, Piriev NI, Shih J, Jacobson SG, Heckenlively JH, Farber DB (febrero de 1996). "Detección del gen PDE6B en pacientes con retinitis pigmentosa autosómica dominante". Experimental Eye Research . 62 (2): 149–54. doi : 10.1006/exer.1996.0019 . PMID 8698075.
Suslova VA, Suslov ON, Kim EE, Lipkin VM (abril de 1996). "[Organización del gen de la subunidad beta de la fosfodiesterasa de GMP cíclico del fotorreceptor humano]". Bioorganicheskaia Khimiia . 22 (4): 256–63. PMID 8768262.
Valverde D, Baiget M, Seminago R, del Rio E, García-Sandoval B, del Rio T, Bayés M, Balcells S, Martínez A, Grinberg D, Ayuso C (1997). "Identificación de una nueva mutación R552O en el exón 13 de la subunidad beta del gen de la fosfodiesterasa de bastones en una familia española con retinitis pigmentosa autosómica recesiva". Mutación humana . 8 (4): 393–4. doi :10.1002/humu.1380080403. PMID 8956055. S2CID 84385812.
Enlaces externos
Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre descripción general de la retinitis pigmentosa