PAX8

Proteína de mamíferos encontrada en humanos

El gen de caja emparejada 8 , también conocido como PAX8 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PAX8 . ^[5]

Función

Este gen es miembro de la familia de factores de transcripción paired box ( PAX ) . Los miembros de esta familia de genes normalmente codifican proteínas que contienen un dominio paired box , un octapéptido y un homeodominio de tipo par . La familia de genes PAX tiene un papel importante en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario y en el mantenimiento de la función normal de algunas células después del nacimiento. Los genes PAX dan instrucciones para fabricar proteínas que se adhieren a ciertas áreas del ADN. ^[6] Esta proteína nuclear está involucrada en el desarrollo de las células foliculares tiroideas y en la expresión de genes específicos de la tiroides. PAX8 libera las hormonas importantes para regular el crecimiento, el desarrollo cerebral y el metabolismo. También funciona en etapas muy tempranas de la organogénesis renal, el sistema mülleriano y el timo. ^[7] Además, PAX8 se expresa en el sistema excretor renal, las células epiteliales del endocérvix, el endometrio, el ovario, la trompa de Falopio, la vesícula seminal, el epidídimo, las células de los islotes pancreáticos y las células linfoides. ^[8] PAX8 y otros factores de transcripción desempeñan un papel en la unión al ADN y la regulación de los genes que impulsan la síntesis de la hormona tiroidea (Tg, TPO, Slc5a5 y Tshr).

PAX8 (y PAX2) es uno de los reguladores importantes de la morfogénesis del sistema urogenital. Desempeñan un papel en la especificación de las primeras células renales del embrión y siguen siendo actores esenciales durante todo el desarrollo. ^[9]

Se ha demostrado que PAX8 interactúa con el homeobox 1 de NK2 . ^[10]

Importancia clínica

El gen PAX8 también se asocia al hipotiroidismo congénito debido a la disgenesia tiroidea debido a su papel en el crecimiento y desarrollo de la glándula tiroides. Una mutación en el gen PAX8 podría impedir o alterar el desarrollo normal. Estas mutaciones pueden afectar a diferentes funciones de la proteína, incluida la unión al ADN, la activación del gen, la estabilidad de la proteína y la cooperación con el coactivador p300. Las deficiencias del gen PAX pueden dar lugar a defectos de desarrollo denominados anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario (CAKUT).

Cáncer

Las mutaciones de PAX8 están asociadas con diversas formas de cáncer.

Mecanismos

PAX8 se considera un "factor de transcripción regulador maestro". ^[8] Como regulador maestro, es posible que regule la expresión de otros genes además de los específicos de la tiroides. Se han identificado varios genes supresores de tumores conocidos, como TP53 y WT1, como objetivos transcripcionales en células de astrocitoma humano. Más del 90% de los tumores tiroideos surgen de células tiroideas foliculares. ^[8] Una proteína de fusión, PAX8-PPAR-γ , está implicada en algunos carcinomas tiroideos foliculares y carcinomas tiroideos papilares variantes foliculares. ^[11] El mecanismo de esta transformación no se entiende bien, pero hay varias posibilidades propuestas. ^{[12] [13] [14]}

• Inhibición de la función normal de PPARy por la proteína quimérica PAX8/PPARy a través de un efecto negativo dominante
• Activación de dianas normales de PPARy debido a la sobreexpresión de la proteína quimérica que contiene todos los dominios funcionales del PPAR y de tipo salvaje
• Desregulación de la función PAX8
• Activación de un conjunto de genes no relacionados con las vías PPARy de tipo salvaje y PAX8 de tipo salvaje

El gen PAX 8 tiene cierta asociación con los tumores foliculares de tiroides. Se ha observado que los tumores PAX8/PPAR y -positivos rara vez expresan mutaciones RAS en combinación. Esto sugiere que los carcinomas foliculares se desarrollan en dos vías distintas, ya sea con PAX8/PPAR y o con RAS .

Se han caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativo que codifican diferentes isoformas. ^[5] Se desconoce el mecanismo de activación de los genes. Algunos estudios han sugerido que los genes PAX renales actúan como factores de pro-supervivencia y permiten que las células tumorales resistan la apoptosis. La regulación negativa de la expresión del gen PAX inhibe el crecimiento celular e induce la apoptosis. Esta podría ser una posible vía para dianas terapéuticas en el cáncer renal.

Algunos estudios de secuenciación del genoma completo han demostrado que PAX8 también actúa sobre BRCA1 (carcinogénesis), las vías MAPK (tumores tiroideos) y Ccnb1 y Ccnb2 (procesos del ciclo celular). Se ha demostrado que PAX8 está involucrado en la proliferación y diferenciación de células tumorales, la transducción de señales, la apoptosis, la polaridad y el transporte celular, la motilidad y la adhesión celular. ^[8]

Tipos de cáncer asociados

Las mutaciones en este gen se han asociado con disgenesia tiroidea , carcinomas foliculares tiroideos y adenomas foliculares tiroideos atípicos .

El reordenamiento PAX8/PPARy representa entre el 30 y el 40 % de los carcinomas foliculares de tipo convencional ^[15] y menos del 5 % de los carcinomas oncocíticos (también conocidos como neoplasias de células de Hürthle). ^[16]

La expresión de PAX8 aumenta en los tejidos renales neoplásicos, tumores de Wilms, cáncer de ovario y carcinomas de Müller. Por esta razón, la inmunodetección de PAX8 se utiliza ampliamente para diagnosticar tumores renales primarios y metastásicos. Se ha informado de la reactivación de la expresión de PAX8 (o Pax2) en tumores de Wilms pediátricos, casi todos los subtipos de carcinoma de células renales, adenomas nefrogénicos, células de cáncer de ovario, carcinomas de vejiga, próstata y endometrio. ^[9] La expresión de PAX8 también se induce durante el desarrollo del cáncer de cuello uterino. ^[17]

Los tumores que expresan PAX8/PPARy suelen presentarse a una edad temprana, son de tamaño pequeño, presentan un patrón de crecimiento sólido/anidado y con frecuencia implican invasión vascular.

Véase también

• Genes Pax

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000125618 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026976 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. "Entrez Gene: gen de caja emparejada PAX8 8".
6. "Gen PAX8". Genetics Home Reference . 28 de marzo de 2016. Consultado el 5 de abril de 2016 .
7. Laury AR, Perets R, Piao H, Krane JF, Barletta JA, French C, Chirieac LR, Lis R, Loda M, Hornick JL, Drapkin R, Hirsch MS (junio de 2011). "Un análisis exhaustivo de la expresión de PAX8 en tumores epiteliales humanos". The American Journal of Surgical Pathology . 35 (6): 816–26. doi :10.1097/PAS.0b013e318216c112. PMID  21552115. S2CID  14297595.
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• PAX8+protein,+human en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• "Xenbase Gene: Resumen para pax8, especie: Xenopus tropicalis". Xenbase . xenbase.org . Consultado el 17 de julio de 2009 . Un recurso sobre Xenopus laevis y tropicalis

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .