Plasmodium knowlesi es un parásito que causa malaria en humanos y otros primates. Se encuentra en todo el sudeste asiático y es la causa más común de malaria humana en Malasia . Al igual que otrasespecies de Plasmodium , P. knowlesi tiene un ciclo de vida que requiere la infección tanto de un mosquito como de un huésped de sangre caliente. Si bien los huéspedes naturales de sangre caliente de P. knowlesi son probablemente varios monos del Viejo Mundo , los humanos pueden infectarse con P. knowlesi si son alimentados por mosquitos infectados. P. knowlesi es un eucariota del filo Apicomplexa , género Plasmodium y subgénero Plasmodium . Está más estrechamente relacionado con el parásito humano Plasmodium vivax , así como con otras especies de Plasmodium que infectan a primates no humanos.
Los humanos infectados con P. knowlesi pueden desarrollar una malaria sin complicaciones o grave similar a la causada por Plasmodium falciparum . El diagnóstico de la infección por P. knowlesi es difícil, ya que P. knowlesi se parece mucho a otras especies que infectan a los humanos. El tratamiento es similar al de otros tipos de malaria, y generalmente se recomienda una terapia combinada con cloroquina o artemisinina . La malaria por P. knowlesi es una enfermedad emergente que antes se creía poco común en los humanos, pero que cada vez se reconoce más como una importante carga sanitaria en el sudeste asiático.
P. knowlesi fue descrita por primera vez como una especie distinta y como una posible causa de malaria humana en 1932. Se utilizó brevemente a principios del siglo XX para provocar fiebre como tratamiento para la neurosífilis . A mediados del siglo XX, P. knowlesi se hizo popular como una herramienta para estudiar la biología del Plasmodium y se utilizó para la investigación básica, la investigación de vacunas y el desarrollo de fármacos. P. knowlesi todavía se utiliza como modelo de laboratorio para la malaria, ya que infecta fácilmente al primate modelo, el macaco rhesus , y se puede cultivar en cultivos celulares en sangre humana o de macaco.
Al igual que otros parásitos Plasmodium , P. knowlesi tiene un ciclo de vida que requiere que se transmita de ida y vuelta entre huéspedes mamíferos e insectos huéspedes. Los primates se infectan a través de la picadura de un mosquito Anopheles infectado que lleva una etapa de parásito llamada esporozoito en sus glándulas salivales. Los esporozoitos siguen el torrente sanguíneo hasta el hígado del primate, donde se desarrollan y replican durante cinco a seis días antes de estallar, liberando miles de células hijas llamadas merozoitos en la sangre (a diferencia del P. vivax relacionado , P. knowlesi no produce hipnozoitos latentes en el hígado). [1] [2] Los merozoitos en la sangre se adhieren a los glóbulos rojos del primate e invaden . Dentro del glóbulo rojo, el parásito progresa a través de varias etapas morfológicamente distinguibles, llamadas etapa de anillo, trofozoíto y esquizonte. Los glóbulos rojos infectados por esquizontes finalmente estallan, liberando hasta 16 nuevos merozoitos en el torrente sanguíneo que infectan nuevos glóbulos rojos y continúan el ciclo. [1] [3] P. knowlesi completa este ciclo de glóbulos rojos cada 24 horas, lo que lo hace excepcionalmente rápido entre las especies de Plasmodium que infectan a los primates (que generalmente demoran 48 o 72 horas). [2] Ocasionalmente, los parásitos que invaden los glóbulos rojos entran en un ciclo sexual, desarrollándose durante aproximadamente 48 horas en formas sexuales distintas llamadas microgametocitos o macrogametocitos. [1] [3] Estos gametocitos permanecen en la sangre para ser ingeridos por los mosquitos. [1] [3]
Un mosquito ingiere gametocitos cuando se alimenta de sangre de un primate infectado. Una vez dentro del intestino del mosquito, los gametocitos se convierten en gametos y luego se fusionan para formar un cigoto diploide . [1] El cigoto madura y se convierte en un oocineto , que migra a través de la pared del intestino del mosquito y se desarrolla en un ooquiste . [1] [4] Luego, el ooquiste libera miles de esporozoitos, que migran a través del mosquito hasta las glándulas salivales. [1] Todo este proceso en el mosquito lleva entre 12 y 15 días. [2]
P. knowlesi se parece mucho a otras especies de Plasmodium en su biología celular. Su genoma consta de 23,5 megabases de ADN separadas en 14 cromosomas . [5] Contiene aproximadamente 5200 genes codificadores de proteínas, el 80% de los cuales tienen ortólogos presentes en P. falciparum y P. vivax . [5] El genoma contiene dos grandes familias de genes que son exclusivas de P. knowlesi : la familia SICAvar (variante de aglutinación de células infectadas por esquizontes), que participa en la visualización de diferentes antígenos en la superficie del parásito para evadir el sistema inmunológico, y la familia Kir (repetición intercalada de knowlesi), involucrada en la adhesión de glóbulos rojos parasitados a las paredes de los vasos sanguíneos. [5]
Como apicomplejo , P. knowlesi tiene varias estructuras distintivas en su extremo apical que están especializadas para invadir células huésped. Estas incluyen las grandes roptrias bulbosas , micronemas más pequeños y gránulos densos dispersos , cada uno de los cuales secreta efectores para ingresar y modificar la célula huésped. [6] [7] Al igual que otros apicomplejos, P. knowlesi también tiene dos orgánulos de origen endosimbiótico : una única mitocondria grande y el apicoplasto , ambos involucrados en el metabolismo del parásito . [8]
A pesar de su similitud morfológica con P. malariae , P. knowlesi está más estrechamente relacionado con P. vivax , así como con otras especies de Plasmodium que infectan a primates no humanos. [9] El último ancestro común de todas las cepas modernas de P. knowlesi vivió hace aproximadamente entre 98.000 y 478.000 años. [9] Entre los parásitos humanos, P. knowlesi está más estrechamente relacionado con P. vivax , del que divergió hace entre 18 y 34 millones de años. [5] [10] A continuación se muestra un árbol filogenético que compara las especies de Plasmodium que infectan a los humanos: [5]
La población de parásitos P. knowlesi es genéticamente más diversa que la de P. falciparum o P. vivax . Dentro de P. knowlesi hay tres subpoblaciones genéticamente distintas. [5] Dos están presentes en las mismas áreas de Borneo malasio y pueden infectar a diferentes mosquitos. [5] La tercera se ha encontrado solo en aislamientos de laboratorio originarios de otras partes del sudeste asiático. [5] Las poblaciones de P. knowlesi aisladas de macacos son genéticamente indistinguibles de las aisladas de infecciones humanas, lo que sugiere que las mismas poblaciones de parásitos pueden infectar a humanos y macacos indistintamente. [11]
Se han descrito tres subespecies de P. knowlesi basándose en las diferencias en su apariencia en frotis de sangre teñidos: P. knowlesi edesoni , P. knowlesi sintoni y P. knowlesi arimai , que se aislaron de Malasia, Java y Taiwán respectivamente. [2] [12] La relación entre estas subespecies descritas y las poblaciones descritas en la literatura moderna no está clara. [2]
Plasmodium knowlesi se encuentra en todo el sudeste asiático , donde infecta principalmente al macaco de cola larga , al macaco de cola de cerdo y al surili de Sumatra , así como a los mosquitos vectores Anopheles hackeri en Malasia peninsular y Anopheles latens en Sarawak . [1] Los macacos de cola larga en estado salvaje pueden infectarse con P. knowlesi [13] sin ninguna enfermedad aparente, incluso cuando están infectados simultáneamente con varias otras especies de Plasmodium . [2] [10] P. knowlesi rara vez se encuentra fuera del sudeste asiático, probablemente porque los mosquitos que infecta están restringidos a esa región. [11]
P. knowlesi puede causar malaria tanto sin complicaciones como grave en humanos. Las personas infectadas casi siempre experimentan fiebre y escalofríos . [14] Las personas con malaria por P. knowlesi sin complicaciones a menudo también experimentan dolores de cabeza, dolor en las articulaciones, malestar y pérdida de apetito. [14] Con menos frecuencia, las personas informan tos, dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos. [14] Las pruebas de laboratorio de las personas infectadas casi siempre muestran un recuento bajo de plaquetas , aunque esto rara vez conduce a problemas de sangrado. [14] A diferencia de otras malarias humanas, la malaria por P. knowlesi tiende a tener fiebres que aumentan cada 24 horas y, por lo tanto, a menudo se la llama malaria diaria o "cotidiana". [14] [15] La malaria por P. knowlesi sin complicaciones se puede tratar con medicamentos antipalúdicos . [14]
Al menos el 10% de las personas infectadas con P. knowlesi desarrollan malaria grave. [11] La malaria grave por P. knowlesi se parece a la malaria grave causada por P. falciparum . Las personas con enfermedad grave pueden experimentar dificultad para respirar, dolor abdominal y vómitos. [14] A medida que la enfermedad progresa, los parásitos se replican a niveles muy altos en la sangre, lo que probablemente cause lesión renal aguda, ictericia , shock y dificultad respiratoria. [14] [16] La acidosis metabólica es poco común, pero puede ocurrir en casos particularmente graves. [16] A diferencia de la malaria por P. falciparum , la malaria grave por P. knowlesi rara vez causa coma o anemia grave . [14] [16] Aproximadamente el 1-2% de los casos son fatales. [11]
La malaria se diagnostica tradicionalmente examinando frotis de sangre teñidos con Giemsa bajo un microscopio; sin embargo, diferenciar P. knowlesi de otras especies de Plasmodium de esta manera es un desafío debido a su apariencia similar. [11] Los parásitos en etapa anular de P. knowlesi teñidos con Giemsa se parecen a las etapas anulares de P. falciparum , apareciendo como un círculo con uno o dos puntos oscuros de cromatina . [17] Los trofozoítos más viejos aparecen más dispersos, formando una forma rectangular extendida a través de la célula huésped llamada "forma de banda" que se asemeja a la etapa similar en P. malariae . [17] Durante esta etapa, a veces aparecen puntos a través del glóbulo rojo del huésped, llamados "punteado de Sinton y Mulligans". [17] Los esquizontes aparecen, de manera similar a otras especies de Plasmodium , como grupos de merozoítos púrpuras que rodean un pigmento central de color oscuro. [17]
Debido a la similitud morfológica entre las especies de Plasmodium , es común el diagnóstico erróneo de la infección por P. knowlesi como P. falciparum , P. malariae o P. vivax . [16] Si bien algunas pruebas de diagnóstico rápido pueden detectar P. knowlesi , tienden a tener poca sensibilidad y especificidad y, por lo tanto, no siempre son confiables. [16] [18] La detección de ácido nucleico por PCR o PCR en tiempo real es el método más confiable para detectar P. knowlesi y diferenciarlo de la infección por otras especies de Plasmodium . Sin embargo, debido a la naturaleza relativamente lenta y costosa de la PCR, esta no está disponible en muchas áreas endémicas. [11] También se han desarrollado métodos de amplificación isotérmica mediada por bucle para la detección de P. knowlesi , pero aún no se usan ampliamente. [11]
Debido a que P. knowlesi tarda solo 24 horas en completar su ciclo eritrocítico, puede dar lugar rápidamente a niveles muy altos de parasitemia con consecuencias fatales. [16] Para aquellos con malaria no complicada , la Organización Mundial de la Salud recomienda el tratamiento con terapia combinada basada en artemisinina (ACT) o cloroquina . [19] Para aquellos con malaria grave , la Organización Mundial de la Salud recomienda la administración de artesunato intravenoso durante al menos 24 horas, seguido del tratamiento con ACT. [16] Además, los primeros ensayos farmacológicos han sugerido que las combinaciones de cloroquina y primaquina , artesunato y mefloquina , artemeter y lumefantrina , y cloroquina sola podrían ser tratamientos efectivos para la malaria por P. knowlesi no complicada. [16] No hay evidencia de que P. knowlesi desarrolle resistencia a los antipalúdicos actuales. [16]
P. knowlesi es la causa más común de malaria en Malasia , [5] y se han reportado casos de malaria por P. knowlesi en la mayoría de los países del sudeste asiático, así como en viajeros de la región. [11]
La infección por P. knowlesi está asociada a factores socioeconómicos y de estilo de vida que llevan a las personas a los bosques densos donde se encuentran comúnmente los mosquitos hospedadores. [14] En particular, quienes trabajan en el bosque o en sus márgenes, como agricultores, cazadores y leñadores, tienen un mayor riesgo de infección. [14] Probablemente por esta razón, los hombres se infectan con mayor frecuencia que las mujeres, y los adultos se infectan con mayor frecuencia que los niños. [14]
P. knowlesi se ha utilizado durante mucho tiempo como modelo de investigación para estudiar la interacción entre el parásito y el huésped, y para desarrollar vacunas y medicamentos contra la malaria. [10] Su utilidad como modelo de investigación se debe en parte a su capacidad para infectar a los macacos rhesus, un primate modelo de laboratorio común. Los macacos rhesus son muy susceptibles a P. knowlesi y pueden infectarse por picadura de mosquito, inyección de esporozoitos o inyección de parásitos en fase sanguínea. [2] [10] Los monos infectados desarrollan algunas características de la malaria humana, incluida la anemia y el agrandamiento del bazo y el hígado. [2] La infección suele ser mortal si no se trata, y la causa de la muerte parece ser una insuficiencia circulatoria caracterizada por la adhesión de glóbulos rojos infectados a las paredes de los vasos sanguíneos . [2] Los monos pueden curarse de la infección mediante el tratamiento con antipalúdicos; la infección repetida seguida de la curación da como resultado que los monos desarrollen cierta inmunidad a la infección, un tema que también ha sido objeto de una importante investigación. [2]
P. knowlesi también se utiliza para la investigación in vitro de la biología celular de Plasmodium . Los esporozoitos aislados pueden infectar hepatocitos rhesus primarios , lo que permite el estudio in vitro de la etapa hepática del parásito. [10] Además, P. knowlesi y P. falciparum son las únicas especies de Plasmodium que se pueden mantener de forma continua en glóbulos rojos cultivados , tanto rhesus como humanos. [10] Para facilitar la investigación en biología molecular, el genoma de P. knowlesi ha sido secuenciado y está disponible en PlasmoDB y otros repositorios en línea. [10] P. knowlesi se puede modificar genéticamente en el laboratorio mediante transfección , ya sea en el sistema modelo de macaco rhesus o en un cultivo de células sanguíneas. [10] [20] Las etapas que infectan la sangre y los esporozoitos se pueden almacenar a largo plazo congelándolos con glicerolito, lo que permite la conservación de cepas de interés. [1]
El médico italiano Giuseppe Franchini describió por primera vez lo que pudo haber sido P. knowlesi en 1927 cuando notó un parásito distinto de P. cynomolgi y P. inui en la sangre de un macaco de cola larga. [21] [22] En 1931, el parásito fue visto nuevamente en un macaco de cola larga por HGM Campbell durante su trabajo sobre kala azar ( leishmaniasis visceral ) en Calcuta ; el colega de Campbell, Lionel Everard Napier, extrajo sangre del mono afectado e inoculó a tres monos de laboratorio, uno de los cuales era un macaco rhesus que desarrolló una infección grave. [3] [23] Campbell y Napier le dieron el mono infectado a Biraj Mohan Das Gupta , quien pudo mantener el parásito mediante el paso en serie a través de monos. [24] En 1932, Das Gupta y su supervisor Robert Knowles describieron la morfología del parásito en la sangre de macaco y demostraron que podía infectar a tres pacientes humanos (en cada caso se utilizó para inducir fiebre con la esperanza de tratar otra infección). [3] [25] También en 1932, John Sinton y HW Mulligan describieron con más detalle la morfología del parásito en las células sanguíneas, determinaron que era una especie distinta de otras descritas y lo llamaron Plasmodium knowlesi en honor a Robert Knowles. [3]
Poco después, en 1935, CE Van Rooyen y George R. Pile informaron sobre el uso de la infección por P. knowlesi para tratar la parálisis general en pacientes psiquiátricos. P. knowlesi se utilizaría más adelante como agente pirético general para varias enfermedades, en particular la neurosífilis , para la que se utilizó hasta al menos 1955. [24] Si bien Cyril Garnham había sugerido en 1957 que P. knowlesi podría infectar naturalmente a los humanos, [26] el primer caso documentado de un humano infectado naturalmente con P. knowlesi fue en 1965 en un topógrafo del ejército de los EE. UU. que desarrolló escalofríos y fiebre después de un despliegue de cinco días en Malasia. [24] [27] Con base en este hallazgo, un equipo del Instituto de Investigación Médica en Malasia Peninsular realizó una encuesta de personas que vivían cerca de macacos, pero no encontró evidencia de que la malaria simia se estuviera transmitiendo a los humanos. [24]
Durante los años 1960 y 1970, los grupos de investigación científica utilizaron P. knowlesi como modelo de investigación para realizar descubrimientos fundamentales en el campo de la malaria. En 1965 y 1972, varios grupos caracterizaron cómo la variación antigénica de P. knowlesi contribuía a la evasión inmunitaria y a la infección crónica. [24] En 1975, Louis H. Miller y otros demostraron que P. knowlesi necesitaba el factor Duffy en la superficie de los glóbulos rojos para invadirlos ( un año después demostrarían lo mismo para P. vivax ). [24]
El trabajo sobre P. knowlesi como parásito de la malaria humana se revitalizó en 2004, cuando Balbir Singh y otros utilizaron PCR para demostrar que más de la mitad de un grupo de humanos diagnosticados con malaria por P. malariae en Borneo, Malasia, estaban en realidad infectados con P. knowlesi . [24] [28] Durante la década siguiente, varios investigadores utilizaron métodos de detección molecular capaces de distinguir P. knowlesi de parásitos morfológicamente similares para atribuir una proporción cada vez mayor de casos de malaria a P. knowlesi en todo el sudeste asiático. [29] El trabajo con muestras de archivo ha demostrado que la infección con este parásito ha ocurrido en Malasia al menos desde la década de 1990. [30]
