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P-selectina

La P-selectina es una proteína transmembrana tipo 1 que en los humanos está codificada por el gen SELP . [5]

La P-selectina funciona como una molécula de adhesión celular (CAM) en las superficies de las células endoteliales activadas , que revisten la superficie interna de los vasos sanguíneos, y de las plaquetas activadas . En las células endoteliales no activadas, se almacena en gránulos llamados cuerpos de Weibel-Palade . En las plaquetas no activadas, la P-selectina se almacena en gránulos α .

Otros nombres para la P-selectina incluyen CD62P, proteína de membrana granular 140 (GMP-140) y proteína de membrana externa a gránulo dependiente de la activación plaquetaria (PADGEM). Se identificó por primera vez en células endoteliales en 1989. [6]

Gen y regulación

La P-selectina se encuentra en el cromosoma 1q21-q24, abarca > 50 kb y contiene 17 exones en humanos. [7] La ​​P-selectina se expresa constitutivamente en megacariocitos (el precursor de las plaquetas) y células endoteliales. [8] La expresión de P-selectina es inducida por dos mecanismos distintos. Primero, la P-selectina es sintetizada por megacariocitos y células endoteliales, donde se clasifica en las membranas de los gránulos secretores. [9] Cuando los megacariocitos y las células endoteliales son activados por agonistas como la trombina , la P-selectina se transloca rápidamente a la membrana plasmática desde los gránulos . [10] En segundo lugar, los niveles aumentados de ARNm y proteína de P-selectina son inducidos por mediadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), LPS e interleucina-4 (IL-4). Aunque el TNF-a y el LPS aumentan los niveles tanto de ARNm como de proteína en modelos murinos, no parecen afectar al ARNm en células endoteliales humanas, mientras que la IL-4 aumenta la transcripción de P-selectina en ambas especies. [11] [12] [13] La síntesis elevada de P-selectina puede desempeñar un papel importante en la entrega de proteína a la superficie celular. En pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, se informó que la concentración plasmática de P-selectina estaba altamente correlacionada con la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno-1 y la actividad del activador del plasminógeno tisular. [14]

Estructura

La P-selectina se encuentra en las células endoteliales y plaquetas, donde se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade y los gránulos α , respectivamente. En respuesta a citocinas inflamatorias como IL-4 e IL-13 , la P-selectina se transloca a la membrana plasmática en las células endoteliales . [15] La región extracelular de la P-selectina se compone de tres dominios diferentes como otros tipos de selectina; un dominio similar a la lectina de tipo C en el extremo N , un dominio similar al EGF y un dominio similar a la proteína de unión al complemento (igual que las proteínas reguladoras del complemento: CRP) que tienen repeticiones de consenso cortas (~60 aminoácidos). El número de repeticiones de CRP es la característica principal que diferencia el tipo de selectina en la región extracelular. En humanos, la P-selectina tiene nueve repeticiones, mientras que la E-selectina contiene seis y la L-selectina tiene solo dos. La P-selectina está anclada en una región transmembrana seguida de una región de cola citoplasmática corta . [16]

Ligando

El ligando primario para la P-selectina es el ligando-1 de la glucoproteína P-selectina ( PSGL-1 ), que se expresa en casi todos los leucocitos, aunque la P-selectina también se une al heparán sulfato y a los fucoidanos . El PSGL-1 se encuentra en varias células hematopoyéticas , como los neutrófilos , los eosinófilos , los linfocitos y los monocitos , en los que media la fijación y la adhesión de estas células. Sin embargo, el PSGL-1 no es específico para la P-selectina, ya que también puede funcionar como ligando tanto para la E como para la L-selectina. [17]

Función

La P-selectina desempeña un papel esencial en el reclutamiento inicial de leucocitos ( glóbulos blancos ) al sitio de la lesión durante la inflamación . Cuando las células endoteliales son activadas por moléculas como la histamina o la trombina durante la inflamación, la P-selectina se mueve desde una ubicación celular interna a la superficie de la célula endotelial.

La trombina es un desencadenante que puede estimular la liberación de P-selectina por parte de las células endoteliales y estudios recientes sugieren una vía adicional independiente del Ca 2+ involucrada en la liberación de P-selectina. [18]

Los ligandos para la P-selectina en eosinófilos y neutrófilos son estructuras similares sialiladas, sensibles a la proteasa , resistentes a la endo-beta-galactosidasa, claramente diferentes de las informadas para la E-selectina, y sugieren funciones dispares para la P-selectina y la E-selectina durante el reclutamiento durante las respuestas inflamatorias. [19]

La P-selectina también es muy importante en el reclutamiento y agregación de plaquetas en áreas de lesión vascular. En una plaqueta inactiva, la P-selectina se encuentra en la pared interna de los gránulos α. La activación plaquetaria (a través de agonistas como la trombina, el colágeno tipo II y el ADP) da como resultado una "inversión de la membrana", donde la plaqueta libera gránulos α y densos y las paredes internas de los gránulos quedan expuestas al exterior de la célula. La P-selectina luego promueve la agregación plaquetaria a través de la unión plaqueta-fibrina y plaqueta-plaqueta.

La P-selectina se une al citoesqueleto de actina a través de proteínas de anclaje que aún están poco caracterizadas. [20]

Papel en el cáncer

La P-selectina tiene un papel funcional en la metástasis tumoral similar a la E-selectina . [21] La P-selectina se expresa en la superficie tanto de las células endoteliales estimuladas como de las plaquetas activadas , y ayuda a las células cancerosas a invadir el torrente sanguíneo para la metástasis y proporciona múltiples factores de crecimiento locales, respectivamente. [22] Además, las plaquetas facilitan la metástasis tumoral formando complejos con las células tumorales y los leucocitos en la vasculatura, impidiendo así el reconocimiento por los macrófagos. Se cree que esto contribuye a la siembra de microémbolos tumorales en órganos distantes. [23] Los experimentos in vivo con ratones han demostrado que una reducción de las plaquetas circulantes podría reducir la metástasis del cáncer. [24]

El oligosacárido sialilado Lewis x (sLe(x)) se expresa en la superficie de las células tumorales y puede ser reconocido por la E-selectina y la P-selectina, desempeñando un papel clave en la metástasis del tumor. Sin embargo, en la línea celular de cáncer de mama 4T1 , la reactividad de la E-selectina depende de sLe(x), mientras que la reactividad de la P-selectina es independiente de sLe(x), lo que sugiere que la unión de la P-selectina es independiente del Ca2 + y de la sulfatación . [25] Uno de los ligandos sulfatados es el sulfato de condroitina , un tipo de glicosaminoglicano (GAG). Su actividad en la metástasis tumoral se ha investigado mediante la adición de heparina que funciona para bloquear la metástasis tumoral. Además de los GAG, la mucina es de interés en la metástasis tumoral mediada por la P-selectina. [26] La eliminación selectiva de la mucina da como resultado una interacción reducida entre la P-selectina y las plaquetas in vivo e in vitro. [23]

Desde hace tiempo se sabe que la heparina tiene una actividad antiheparanasa, es decir, evita que una endoglicosidasa degrade el heparán sulfato, uno de los glicosaminoglicanos, y que inhibe eficazmente la P-selectina. [27] A pesar de que en varios ensayos clínicos se ha demostrado un efecto sorprendente de la heparina sobre la progresión tumoral, [28] el uso de la heparina como agente anticanceroso es limitado debido a su riesgo, que podría inducir complicaciones hemorrágicas adversas. Por estas razones, ahora está surgiendo el desarrollo de nuevos compuestos que se dirigen a la P-selectina para la terapia del cáncer. Entre ellos, la actividad inhibidora de los dímeros semisintéticos ligados a CC de trimanosa sulfatada (STMC) sobre la P-selectina se demostró mediante la atenuación de la metástasis tumoral en un modelo animal in vivo, lo que indica que la inhibición de la interacción entre la célula tumoral y la célula endotelial es significativa para bloquear la diseminación tumoral. [29]

Como objetivo farmacológico

Crizanlizumab es un anticuerpo monoclonal contra la P-selectina. [30] que ahora ha sido aprobado por Novartis el 15 de noviembre de 2019 para la indicación de crisis vasooclusiva en pacientes con anemia falciforme.

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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