En el desarrollo de fármacos , el desarrollo preclínico (también denominado estudios preclínicos o estudios no clínicos ) es una etapa de la investigación que comienza antes de los ensayos clínicos (pruebas en humanos) y durante la cual se recopilan datos importantes de viabilidad, pruebas iterativas y seguridad del fármaco, generalmente en animales de laboratorio.
Los objetivos principales de los estudios preclínicos son determinar una dosis inicial segura para el primer estudio en humanos y evaluar la posible toxicidad del producto, que normalmente incluye nuevos dispositivos médicos , medicamentos recetados y diagnósticos .
Las empresas utilizan estadísticas estilizadas para ilustrar los riesgos de la investigación preclínica, como por ejemplo que, en promedio, solo uno de cada 5.000 compuestos que ingresan a la etapa de descubrimiento de fármacos hasta la etapa de desarrollo preclínico se convierte en un fármaco aprobado . [1] [2]
Cada clase de producto puede someterse a diferentes tipos de investigación preclínica. Por ejemplo, los medicamentos pueden someterse a pruebas de farmacodinámica (lo que el medicamento hace en el cuerpo) (PD), farmacocinética (lo que el cuerpo le hace al medicamento) (PK), ADME y toxicología . Estos datos permiten a los investigadores estimar alométricamente una dosis inicial segura del medicamento para ensayos clínicos en humanos. Los dispositivos médicos que no tienen un medicamento adjunto no se someterán a estas pruebas adicionales y pueden ir directamente a pruebas de buenas prácticas de laboratorio (BPL) para la seguridad del dispositivo y sus componentes. Algunos dispositivos médicos también se someterán a pruebas de biocompatibilidad que ayudan a mostrar si un componente del dispositivo o todos los componentes son sostenibles en un modelo vivo. La mayoría de los estudios preclínicos deben cumplir con las BPL en las Pautas de la ICH para ser aceptables para su presentación a agencias regulatorias como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.
Por lo general, se realizan pruebas in vitro e in vivo . Los estudios de toxicidad de los medicamentos incluyen qué órganos son los afectados por el medicamento, así como si existen efectos cancerígenos a largo plazo o efectos tóxicos que provoquen enfermedades.
La información obtenida de estos estudios es vital para que se puedan iniciar pruebas seguras en humanos. Por lo general, en los estudios de desarrollo de fármacos, las pruebas en animales involucran dos especies. Los modelos más utilizados son murinos y caninos , aunque también se utilizan primates y porcinos .
La elección de las especies se basa en la que proporcione la mejor correlación con los ensayos en humanos. Las diferencias en el intestino , la actividad enzimática , el sistema circulatorio u otras consideraciones hacen que ciertos modelos sean más apropiados en función de la forma de dosificación , el sitio de actividad o los metabolitos nocivos . Por ejemplo, los caninos pueden no ser buenos modelos para las formas de dosificación orales sólidas porque el intestino característico de los carnívoros está subdesarrollado en comparación con el de los omnívoros y las tasas de vaciado gástrico están aumentadas. Además, los roedores no pueden actuar como modelos para los antibióticos porque la alteración resultante de su flora intestinal causa efectos adversos significativos . Dependiendo de los grupos funcionales de un fármaco, puede metabolizarse de formas similares o diferentes entre especies, lo que afectará tanto a la eficacia como a la toxicología.
Los estudios de dispositivos médicos también utilizan esta premisa básica. La mayoría de los estudios se realizan en especies más grandes, como perros, cerdos y ovejas, lo que permite realizar pruebas en un modelo de tamaño similar al de un ser humano. Además, algunas especies se utilizan por similitud en la fisiología de órganos o sistemas orgánicos específicos (cerdos para estudios dermatológicos y de stents coronarios; cabras para estudios de implantes mamarios; perros para estudios gástricos y de cáncer ; etc.).
Es importante destacar que las directrices regulatorias de la FDA , la EMA y otras autoridades internacionales y regionales similares generalmente requieren pruebas de seguridad en al menos dos especies de mamíferos, incluida una especie que no sea roedor, antes de autorizar los ensayos en humanos. [3]
En los últimos años, la experimentación con animales en la industria farmacéutica basada en la investigación se ha reducido tanto por razones éticas como de costos. Sin embargo, la mayor parte de la investigación seguirá implicando la experimentación con animales debido a la necesidad de similitud en la anatomía y la fisiología que se requiere para el desarrollo de diversos productos.
A partir de los ensayos preclínicos, se establecen los niveles sin efectos adversos observados (NOAEL) de los fármacos, que se utilizan para determinar los niveles de dosificación iniciales de los ensayos clínicos de fase 1 sobre la base de un API masivo por paciente masivo. Generalmente, se incluye un factor de incertidumbre de 1/100 o "margen de seguridad" para tener en cuenta las diferencias entre especies (1/10) e individuos (1/10).
En promedio, solo uno de cada 5.000 compuestos que las compañías farmacéuticas descubren y someten a pruebas preclínicas se convierte en un medicamento aprobado. De los medicamentos que comienzan a realizarse ensayos clínicos en humanos, solo el 10 por ciento obtiene la aprobación de la FDA. ...