El nitenpiram es una sustancia química que se utiliza frecuentemente como insecticida en la agricultura y la medicina veterinaria. El compuesto es una neurotoxina de insectos que pertenece a la clase de los neonicotinoides y que actúa bloqueando la señalización neuronal del sistema nervioso central . Lo hace uniéndose irreversiblemente al receptor nicotínico de acetilcolina (nACHr), lo que provoca la detención del flujo de iones en la membrana postsináptica de las neuronas, lo que conduce a la parálisis y la muerte. El nitenpiram es altamente selectivo hacia la variación del nACHr que poseen los insectos y se ha utilizado ampliamente en aplicaciones específicas de insecticidas.
Conocido con el nombre clave TI 304 durante las pruebas de campo que comenzaron en 1989, el primer uso comercial documentado del compuesto fue en 1995 bajo el nombre "Bestguard" como insecticida agrícola. [1] Más tarde, el nitenpiram se amplió para su uso como tratamiento contra las pulgas por la empresa Novartis bajo el nombre comercial "Capstar", con una posterior aprobación de la FDA para animales no productores de alimentos en octubre de 2000. El productor actual del propio nitenpiram es la empresa química Sumitomo . El nitenpiram continúa utilizándose comercialmente, aunque los datos de las encuestas de mercado indican una disminución significativa en el uso global en comparación con otros insecticidas o neonicotinoides. [2]
Debido a su uso como insecticida y tratamiento de animales no productores de alimentos, no se consideró necesario investigar la toxicología humana durante su uso principal y, por lo tanto, no se sabe mucho sobre los detalles de los efectos del nitenpiram en los seres humanos. Sin embargo, si analizamos los experimentos con ratas, la cantidad letal de nitenpiram es bastante alta (del orden de gramos) en los mamíferos en general, mientras que los invertebrados mueren con solo microgramos o nanogramos de la sustancia. [3] [4]
Los neonicotinoides, en general, tienen una baja tasa de degradación cuando se utilizan con fines agrícolas, lo que permite una protección duradera de los cultivos contra los insectos chupadores de plantas e indirectamente las enfermedades de las plantas que estos insectos podrían transmitir. [1]
El nitenpiram ( (E)-N-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-etil-N'-metil-2-nitrovinilidenodiamina) es un neonicotinoide cloropiridílico de cadena abierta. El nitenpiram consta de un grupo heterocíclico cloronicotinilo común a todos los neonicotinoides de primera generación y un farmacóforo , el grupo reactivo de la molécula. El nitenpiram posee un farmacóforo de nitroamina que se sabe que es el principal sitio de reacción en la unión del compuesto al receptor nACh, aunque la especificidad de la reacción aún no se entiende completamente para los neonicotinoides en general. [1] Debido a sus grupos polares, el nitenpiram es bastante hidrófilo , con una solubilidad en agua extremadamente alta.
Aunque los neonicotinoides son el grupo más grande de insecticidas utilizados en el mundo agrícola actual y prevalecen en los tratamientos veterinarios, la toxicidad en general, por ejemplo, la genotoxicidad y la biotransformación , sigue siendo uno de los asuntos más controvertidos sobre el tema de los neonicotinoides. [5] Esto se debe principalmente a la falta de trabajo sistemático concreto. [5] Sin embargo, se han realizado estudios sobre los fenómenos de unión entre los neonicotinoides y las proteínas, que sirven como indicador de su probable comportamiento en condiciones fisiológicas humanas. [6]
El nitenpiram, un compuesto químico sintético relacionado con la nicotina (neonicotinoide), tiene un efecto sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina y, por esta razón, se considera similar a la nicotina ( agonistas ). Los receptores nicotínicos de acetilcolina están involucrados en los sistemas nerviosos simpático y parasimpático , presentes en las células musculares donde las células de los sistemas nerviosos y las células musculares forman sinapsis . Las variaciones en la afinidad de unión del receptor nicotínico de acetilcolina persisten entre especies.
Aunque el nitenpiram es un agonista de la nicotina para el receptor nicotínico de acetilcolina, tiene una afinidad mucho menor por el receptor nicotínico de acetilcolina en los mamíferos. Para la mayoría de los insectos, el nitenpiram es un compuesto muy letal. El nitenpiram se une irreversiblemente a los receptores nicotínicos de acetilcolina, paralizando a quienes se exponen al compuesto. A pesar de los niveles de afinidad más bajos, los mamíferos aún pueden sufrir una respuesta de envenenamiento por nicotina por un exceso de neonicotinoides, por lo que es importante proporcionar la dosis adecuada para una mascota infestada de pulgas y siempre es mejor consultar a un veterinario.
El propio nitenpiram y sus metabolitos, aparte del ácido 6-cloronicotínico , no han sido sometidos a investigaciones toxicológicas exhaustivas. [7] De manera similar, los efectos genotóxicos siguen siendo ambiguos. El ácido 6-cloronicotínico, según un grupo de investigación, no es cancerígeno y no se considera un tóxico para el desarrollo . [6]
La literatura sobre la biotransformación del nitenpiram ha sido escasa. Sin embargo, se han realizado algunos estudios. [6] Los estudios toxicocinéticos han demostrado que la línea celular intestinal humana caco-2 puede absorber imidacloprid a una tasa de eficiencia muy alta. [6] [7] El compuesto se absorbe completamente (>92%) desde el tracto gastrointestinal , se distribuye rápidamente desde el espacio intravascular a los tejidos y órganos periféricos, como el riñón, el hígado y los pulmones, procediendo a la biotransformación. Los veterinarios y los dueños de mascotas han informado del efecto del nitenpiram en mascotas infestadas de pulgas que comienza dentro de los 30 minutos posteriores a la administración del neonicotinoide. [8]
Se ha informado que el nitenpiram se metaboliza en ácido 6-cloronicotínico. [6]
El nitenpiram en ratones se metaboliza en nitenpiram-COOH, nitenpiram-descloropiridina, desmetil-nitenpiram, nitenpiram-CN y derivados de nitenpiram-descloropiridina. [7] Los metabolitos del nitenpiram no han sido estudiados en profundidad. Sin embargo, estos metabolitos pueden sufrir reacciones de oxidación como la conversión del grupo ciano en un grupo carboxílico . [7] El ácido 6-cloronicotínico puede formar enlaces de hidrógeno con el átomo de hidrógeno de los grupos amino.
Las enzimas del citocromo P450 en humanos podrían generar algunos metabolitos con mayor toxicidad que el compuesto original, que se ha demostrado que causan tumores en combinación con nitratos e inducen daño genético. [9] Se recomienda adoptar una actitud precautoria ante cualquier sustancia poco estudiada, hasta que la biotransformación sea mejor y sus efectos se estudien y comprendan mejor.
El nitenpiram se sintetiza en una reacción de varias etapas. [10] El compuesto precursor de esta reacción es la 2-cloro-5-clorometilpiridina, que también se utiliza en la preparación de otros neonicotinoides como el imidacloprid. La reacción de este compuesto se desarrolla en tres etapas.
En el primer paso, la 2-cloro-5-clorometilpiridina reacciona con etilamina en su límite de fase adquiriendo la molécula N -etil-2-cloro-5-piridilmetilamina.
Luego, la síntesis puede continuar con una reacción de condensación (paso 2), agregando los solventes diclorometano y tricloronitrometano, lo que producirá el intermedio N -etil-2-cloro-5-piridilmetilamina con un grupo nitroetileno adicional .
En el último paso se añade metilamina y reacciona con el intermedio, reemplazando el grupo cloruro del farmacóforo, obteniendo nitenpiram como producto final.
Al ser un neonicotinoide de primera generación, el nitenpiram ha sido objeto de diversas modificaciones en su estructura original, ya sea para aumentar la eficacia o la especificidad del compuesto. Una de esas variaciones es en la configuración del grupo reactivo/farmacóforo, de configuración cis (E) a trans (Z) . [11] Se ha demostrado que este tipo de modificación puede aumentar sustancialmente la afinidad del nitenpiram para unirse al receptor nACh de los insectos, lo que permite un control de plagas más dirigido y ecológico. Los cambios en estos compuestos también podrían ayudar a sortear la creciente resistencia del nitenpiram.
En un estudio de 2015, se evaluó la toxicidad de los neonicotinoides en el parasitoide de huevos Trichogramma . Se descubrió que el nitenpiram, en particular, tenía la menor toxicidad, lo que lo hace útil en el tratamiento de manejo integrado de plagas (MIP ). [2]
En 2015, los investigadores llevaron a cabo un estudio sobre la toxicidad del nitenpiram en la lombriz de tierra E. fetida . E. fetida es una lombriz de tierra común, que es en parte responsable de la aireación natural del suelo, incluido el suelo agrícola. En un período de exposición de 14 días, se encontró que la toxicidad en LC50 del nitenpiram en e. fetida era de 4,34 mg/kg de suelo, lo que muestra una inhibición de la actividad de la celulasa y daño a las células epidérmicas y las células intestinales. Esto, sin embargo, fue significativamente menos tóxico que insecticidas similares como imidacloprid , tiacloprid y clotianidina , lo que convierte al nitenpiram en un sustituto viable para muchos otros neonicotinoides utilizados.
Los efectos ecológicos del nitenpiram en las poblaciones de abejas son objeto de controversia, ya que estudios contradictorios muestran la presencia de nitenpiram en las abejas y su miel, mientras que otros no detectan nitenpiram en absoluto. [12] [13] Sin embargo, esto puede deberse a la disminución del uso de nitenpiram, ya que la participación en el mercado mundial ha estado disminuyendo constantemente.
El nitenpiram también se utiliza habitualmente para eliminar y protegerse de los mosquitos. En concreto, se ha comprobado la toxicidad del nitenpiram en el Culex quinquefasciatus o mosquito doméstico del sur. Se ha comprobado que la CL50 del compuesto es de 0,493 ug/ml.
En un estudio se realizó una prueba de toxicidad crónica de 60 días en peces raros chinos ( Gobiocypris rarus ) como modelo general de pez. [14] De los neonicotinoides probados (imidacloprid, nitenpiram y dinotefuran ), se demostró que el nitenpiram no tiene muchos efectos genotóxicos ni afecta negativamente al sistema inmunológico, ya sea a través de una exposición corta o crónica en comparación con los otros compuestos.
En un estudio similar, se demostró que el nitenpiram tenía efectos adversos sobre el ADN del pez cebra . [15] Las enzimas que inhiben la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) se vieron gravemente afectadas, lo que provocó un daño oxidativo del ADN que aumentó con la exposición crónica.
Los datos de seguridad química de la Universidad de Oxford documentan una prueba toxicológica LD50 en ratas, tanto macho como hembra, donde se registraron dosis de 1680 mg y 1575 mg por kg de peso corporal respectivamente. [3] Por lo tanto, los límites de sobredosis para humanos y animales son bastante altos, llegando a gramos, y el compuesto se considera seguro para el uso diario en animales. No se recomienda el consumo humano, aunque no se conocen efectos secundarios por exposición indirecta (como comer plantas tratadas).
Con la esperanza de comprender la degradación de los neonicotinoides en varios tipos de agua, se hizo un hallazgo interesante. [16] Al analizar el agua subterránea, el agua superficial y el agua potable terminada, los investigadores descubrieron que la degradación del nitenpiram se producía principalmente en el agua potable, lo que se atribuyó a la hidrólisis del compuesto. Se cree que algunos de estos productos de degradación tienen propiedades tóxicas en organismos no objetivo, aunque se desconocen las toxicidades reales. El nitenpiram también se degrada bajo el efecto de la luz ultravioleta , lo que sugiere que la exposición al sol también degradará el compuesto en varios productos de degradación.
Las tabletas de nitenpiram, de marca Capstar, [17] se utilizan para tratar las infestaciones por pulgas en gatos y perros. [18] Después de la administración oral de la tableta, el medicamento se absorbe rápida y fácilmente en la sangre. Si una pulga pica al animal, ingerirá el nitenpiram con la sangre. El efecto del nitenpiram se puede observar media hora después de la administración. En este momento se puede detectar una alta concentración en el plasma y las primeras pulgas se desprenden del huésped mascota. Un estudio mostró que seis horas después de la aplicación, la infestación de pulgas disminuyó en un 96,7% para los perros y un 95,2% para los gatos. [17] [19] Las pulgas adultas presentes en los huéspedes se interrumpen gravemente, por lo tanto, se reduce la producción de huevos. Los huevos no se ven afectados directamente por el nitenpiram, solo después de que salen. La administración de nitenpiram podría tener que repetirse o continuar hasta que la infestación de plagas haya disminuido. La vida media del nitenpiram es de alrededor de ocho horas. De esta forma, 24 horas después del tratamiento, aproximadamente el 100% de las pulgas adultas habían muerto. Entre 24 y 48 horas, la eficacia se redujo considerablemente y después de 72 horas, ya no se pudo demostrar ningún efecto en los estudios.
Un efecto secundario observado es la picazón, que se sospecha que se debe a que las pulgas se desprenden. En las cinco horas posteriores al tratamiento se observó que los gatos se acicalaban más, es decir, se rascaban, mordían, lamían y se retorcían. Esto cesará cuando las pulgas hayan disminuido o muerto. [17] Otros efectos secundarios notificados son hiperactividad, jadeo, letargo, vómitos, fiebre, disminución del apetito, nerviosismo, diarrea, dificultad para respirar, salivación, falta de coordinación, convulsiones, dilatación de las pupilas, aumento de la frecuencia cardíaca, temblores y nerviosismo. [20] En otros estudios no se observaron efectos adversos. [19]
Al ser uno de los neonicotinoides de primera generación, el nitenpiram ha tenido un uso comercial extensivo desde su introducción, incluido el control de plagas en la agricultura. Si bien el desarrollo de nicotinoides de nueva generación ha provocado una disminución en su uso, un informe de Evaluación Integrada Mundial (WIA) aún lo consideró un tratamiento ecológicamente viable en proyectos de control de plagas como el Manejo Integrado de Plagas (MIP). Esto se debe a su menor toxicidad y alta absorción en las plantas en relación con el suelo en comparación con otros neonicotinoides utilizados comercialmente. [21]
El nitenpiram se ha utilizado en muchos cultivos comerciales, como el algodón y el maíz , [21] [22] y se puede aplicar de varias maneras. Las técnicas más utilizadas son la pulverización y el tratamiento de las semillas . El tratamiento de las semillas permite una inmunidad duradera a los insectos que dañan los cultivos. Se ha demostrado que el uso de nitenpiram es muy eficaz para proteger los cultivos, ya que generalmente es menos tóxico para los organismos no objetivo, al tiempo que mata a los insectos que destruyen los cultivos. Si bien su uso sigue siendo común, a diferencia de otros neonicotinoides, la cuota de mercado mundial del nitenpiram parece disminuir según los datos de venta de productos de 2003, 2005, 2007 y 2009. [22] [5] La razón de esto aún no se entiende completamente, ya que otros neonicotinoides de primera generación no parecen seguir la misma tendencia, y se sabe que el nitenpiram es menos tóxico para los organismos no objetivo en comparación con los compuestos de la misma generación.
Sin embargo, la disminución del uso podría posiblemente explicarse a través de la formación de resistencia en varias especies de insectos. [22] [23] En un estudio realizado en nueve nicotinoides de uso común, se encontró que el nitenpiram tuvo el mayor aumento en la resistencia del grupo dentro de las chicharritas marrones , una plaga agrícola común, entre 2011 y 2012. También se encontró un aumento sustancial de la resistencia en Aphis gossypii o el pulgón del algodón, en comparación con otros compuestos como el imidacloprid.
Debido a su uso en plantas portadoras de polen, el nitenpiram se ha relacionado con una disminución en la población de polinizadores como las abejas melíferas , las abejas silvestres y las mariposas . [5] También se informa que el nitenpiram afecta negativamente a otros organismos no objetivo, como las lombrices de tierra. Las plantas en sí mismas no parecen tener una respuesta negativa, ya que no poseen receptores de nicotina nACh.