El nitenpiram es una sustancia química que se utiliza frecuentemente como insecticida en agricultura y medicina veterinaria. El compuesto es una neurotoxina de insecto que pertenece a la clase de neonicotinoides y que actúa bloqueando la señalización neuronal del sistema nervioso central . Lo hace uniéndose irreversiblemente al receptor nicotínico de acetilcolina (nACHr), lo que provoca una parada del flujo de iones en la membrana postsináptica de las neuronas, lo que provoca parálisis y muerte. Nitenpiram es altamente selectivo hacia la variación del nACHr que poseen los insectos y ha tenido un uso extensivo en aplicaciones de insecticidas específicos.
Conocido con el nombre en clave TI 304 durante las pruebas de campo que comenzaron en 1989, el primer uso comercial documentado del compuesto fue en 1995 con el nombre "Bestguard" como insecticida agrícola. [1] Posteriormente, la empresa Novartis amplió el nitenpiram para su uso como tratamiento contra pulgas con el nombre comercial "Capstar", con una posterior aprobación de la FDA para animales no productores de alimentos en octubre de 2000. El productor actual de nitenpiram es Sumitomo. empresa química. El nitenpiram sigue utilizándose comercialmente, aunque los datos de estudios de mercado indican una disminución significativa en el uso mundial en comparación con otros insecticidas o neonicotinoides. [2]
Debido a su uso como insecticida y tratamiento de animales no productores de alimentos, no se consideró necesario investigar la toxicología humana durante su uso principal y, como tal, no se sabe mucho sobre los detalles de los efectos del nitenpiram en los humanos. Sin embargo, al observar los experimentos con ratas, la cantidad letal de nitenpiram es bastante alta (del orden de gramos) en los mamíferos en general, mientras que los invertebrados morirán con solo micro o nanogramos de la sustancia. [3] [4]
Los neonicotinoides, en general, tienen una baja tasa de degradación cuando se usan con fines agrícolas, lo que permite una protección duradera de los cultivos contra los insectos chupadores de plantas e indirectamente contra las enfermedades de las plantas que estos insectos pueden transmitir. [1]
Nitenpiram ((E)-N-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-etil-N'-metil-2-nitrovinilidendiamina) es un cloropiridil neonicotinoide de cadena abierta. El nitenpiram consta de un grupo heterocíclico cloronicotinilo común a todos los neonicotinoides de primera generación y un farmacóforo , el grupo reactivo de la molécula. Nitenpiram posee un farmacóforo de nitroamina que se sabe que es el principal sitio de reacción en la unión del compuesto al receptor nACh, aunque la especificidad de la reacción aún no se comprende completamente para los neonicotinoides en general. [1] Debido a sus grupos polares, el nitenpiram es bastante hidrófilo , con una solubilidad en agua extremadamente alta.
Aunque los neonicotinoides son el grupo más grande de insecticidas utilizados en el mundo agrícola actual y prevalecen en tratamientos veterinarios, la toxicidad en general, por ejemplo, la genotoxicidad y la biotransformación , sigue estando entre las cuestiones más controvertidas sobre el tema de los neonicotinoides. [5] Esto se debe principalmente a la falta de un trabajo sistemático concreto. [5] Sin embargo, se han realizado estudios sobre los fenómenos de unión entre los neonicotinoides y las proteínas, que sirven como indicador de su probable comportamiento en condiciones fisiológicas humanas. [6]
El nitenpiram, una sustancia química sintética relacionada con la nicotina (neonicotinoide), tiene un efecto sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina y, por esta razón, se considera similar a la nicotina ( agonistas ). Los receptores nicotínicos de acetilcolina están involucrados en los sistemas nerviosos simpático y parasimpático , presentes en las células musculares donde las células del sistema nervioso y las células musculares forman sinapsis . Las variaciones en la afinidad de unión al receptor nicotínico de acetilcolina persisten entre especies.
Aunque el nitenpiram es un agonista de la nicotina para el receptor nicotínico de acetilcolina, tiene una afinidad mucho menor por el receptor de nicotina acetilcolina en los mamíferos. Para la mayoría de los insectos, el nitenpiram es un compuesto muy letal. Nitenpiram se unirá irreversiblemente a los receptores nicotínicos de acetilcolina, paralizando a quienes estén expuestos al compuesto. A pesar de los niveles de afinidad más bajos, los mamíferos aún pueden sufrir una respuesta de envenenamiento por nicotina debido a demasiados neonicotinoides, por lo que es importante proporcionar la dosis adecuada para una mascota infestada de pulgas y siempre es mejor consultar a un veterinario.
El nitenpiram en sí y sus metabolitos, aparte del ácido 6-cloronicotínico , no han sido objeto de investigaciones toxicológicas en profundidad. [7] De manera similar, los efectos de genotoxicidad siguen siendo ambiguos. El ácido 6-cloronicotínico, según un grupo de investigación, no es cancerígeno y no se considera tóxico para el desarrollo . [6]
La literatura sobre la biotransformación de nitenpiram ha sido escasa. Sin embargo, se han realizado algunos estudios. [6] Los estudios toxicocinéticos han demostrado que la línea celular caco-2 intestinal humana puede absorber imidacloprid con una tasa de eficiencia muy alta. [6] [7] El compuesto se absorbe completamente (>92%) en el tracto gastrointestinal , se distribuye rápidamente desde el espacio intravascular a los tejidos y órganos periféricos, como el riñón, el hígado y los pulmones, procediendo a la biotransformación. Los veterinarios y dueños de mascotas han informado del efecto del nitenpiram en mascotas infestadas de pulgas a partir de los 30 minutos posteriores a la administración del neonicotinoide. [8]
Se ha informado que nitenpiram se metaboliza en ácido 6-cloronicotínico. [6]
Nitenpiram en ratones se metaboliza en nitenpiram-COOH, nitenpiram-descloropiridina, desmetil-nitenpiram, nitenpiram-CN y derivados de nitenpiram-descloropiridina. [7] Los metabolitos del nitenpiram no han sido objeto de un estudio en profundidad. Sin embargo, estos metabolitos pueden sufrir reacciones de oxidación como el grupo ciano en un grupo carboxílico . [7] El ácido 6-cloronicotínico puede formar enlaces de hidrógeno con el átomo de hidrógeno de los grupos amino.
Las enzimas del citocromo P450 en humanos podrían generar algunos metabolitos con mayor toxicidad que el compuesto original, certificado para causar tumores en combinación con nitratos e inducir daño genético. [9] Se recomendaría un enfoque preventivo ante cualquier cosa poco estudiada, hasta que la biotransformación sea mejor y sus efectos se estudien y comprendan mejor.
Nitenpiram se sintetiza en una reacción de varias etapas. [10] El compuesto precursor de esta reacción es la 2-cloro-5-clorometilpiridina, que también se utiliza en la preparación de otros neonicotinoides como el imidacloprid. La reacción de este compuesto pasa por tres pasos de reacción.
Primer paso, la 2-cloro-5-clorometilpiridina reacciona con la etilamina en su límite de fase adquiriendo la molécula N -etil-2-cloro-5-piridilmetilamina.
Luego, la síntesis puede continuar con una reacción de condensación (paso 2); la adición de los disolventes diclorometano y tricloronitrometano producirá el intermedio N -etil-2-cloro-5-piridilmetilamina con un grupo nitroetileno adicional .
En el último paso se agrega metilamina y reacciona con el intermedio, reemplazando el grupo cloruro del farmacóforo, obteniendo nitenpiram como producto final.
Al ser un neonicotinoide de primera generación, el nitenpiram ha estado sujeto a una variedad de modificaciones en su estructura original, ya sea para aumentar la efectividad o la especificidad del compuesto. Una de esas variaciones es la configuración del grupo reactivo/farmacóforo, desde la configuración cis (E) a trans (Z) . [11] Se ha demostrado que este tipo de modificación puede aumentar sustancialmente la afinidad del nitenpiram para unirse al receptor de nACh del insecto, lo que permite un control de plagas más dirigido y ecológicamente amigable. Los cambios en estos compuestos también podrían ayudar a evitar la creciente resistencia del nitenpiram.
En un estudio de 2015, se probó la toxicidad de los neonicotinoides en el tricograma parasitoide del huevo . Se descubrió que Nitenpiram específicamente tiene la toxicidad más baja, lo que lo hace útil en el tratamiento IPM ( manejo integrado de plagas ). [2]
En 2015, los investigadores realizaron un estudio sobre la toxicidad del nitenpiram en la lombriz de tierra E.fetida . E.fetida es una lombriz de tierra común, que es en parte responsable de la aireación natural del suelo, incluido el suelo agrícola. En un período de exposición de 14 días, se encontró que la toxicidad en CL50 de nitenpiram en e.fetida fue de 4,34 mg/kg de suelo, lo que muestra una inhibición de la actividad celulasa y daño a las células epidérmicas y a las células intestinales. Sin embargo, este era significativamente menos tóxico que insecticidas similares como imidacloprid , tiacloprid y clotianidina , lo que convertía al nitenpiram en un sustituto viable de muchos otros neonicotinoides utilizados.
Los efectos ecológicos del nitenpiram en las poblaciones de abejas están bajo controversia, ya que estudios contradictorios muestran la presencia de nitenpiram en las abejas y su miel, mientras que otros no detectan nitenpiram en absoluto. [12] [13] Esto, sin embargo, puede deberse a la disminución en el uso de nitenpiram, ya que la participación en el mercado global ha ido disminuyendo constantemente.
Nitenpiram también se usa comúnmente para eliminar y proteger contra los mosquitos. Específicamente, se probó la toxicidad del nitenpiram sobre Culex quinquefasciatus o el mosquito doméstico del sur. Se encontró que la CL50 del compuesto era 0,493 ug/ml.
En un estudio se realizó una prueba de toxicidad crónica de 60 días en pececillos chinos raros ( Gobiocypris rarus ) como modelo general de pez. [14] De los neonicotinoides probados (imidacloprid, nitenpiram y dinotefuran ), se demostró que el nitenpiram no tiene muchos efectos genotóxicos ni afecta negativamente al sistema inmunológico, ya sea a través de una exposición corta o crónica en comparación con los otros compuestos.
En un estudio similar, se demostró que nitenpiram tiene efectos adversos sobre el ADN del pez cebra . [15] Las enzimas que inhiben la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) se vieron gravemente afectadas, lo que provocó que el daño oxidativo del ADN aumentara con la exposición crónica.
Los datos de seguridad química de la Universidad de Oxford documentan una prueba de toxicología LD50 en ratas, tanto machos como hembras, donde las dosis se registran como 1680 mg y 1575 mg por kg de peso corporal, respectivamente. [3] Como tal, los límites de sobredosis para humanos y animales son bastante altos, llegando a gramos, y el compuesto se considera seguro para el uso diario en animales. No se recomienda el consumo humano, aunque no se sabe que se produzcan efectos secundarios de la exposición indirecta (como comer plantas tratadas).
Con la esperanza de comprender la degradación de los neonicotinoides en varios tipos de agua, se realizó un hallazgo interesante. [16] Al analizar el agua subterránea, el agua superficial y el agua potable terminada, los investigadores encontraron que la degradación del nitenpiram se estaba produciendo principalmente en el agua potable, lo que se atribuyó a la hidrólisis del compuesto. Se cree que algunos de estos productos de degradación tienen propiedades tóxicas en organismos no objetivo, aunque se desconocen las toxicidades reales. El nitenpiram también se degrada bajo el efecto de la luz ultravioleta , lo que sugiere que la exposición al sol también degradará el compuesto en diversos productos de degradación.
Las tabletas de nitenpiram, de marca Capstar, [17] se utilizan para tratar las infestaciones por pulgas en perros y gatos. [18] Después de la administración oral de la tableta, el fármaco se absorbe fácil y rápidamente en la sangre. Si una pulga pica al animal, ingerirá con la sangre el nitenpiram. El efecto de nitenpiram se puede observar media hora después de la administración. En este momento se puede detectar una alta concentración en el plasma y las primeras pulgas se desprenden del huésped. Un estudio demostró que seis horas después de la aplicación, la infestación de pulgas disminuyó un 96,7% en perros y un 95,2% en gatos. [17] [19] Las pulgas adultas presentes en los huéspedes se ven gravemente interrumpidas, por lo que la producción de huevos se reduce. Los huevos no se ven afectados directamente por el nitenpiram, sólo después de que salen. Es posible que sea necesario repetir o continuar la administración de nitenpiram hasta que la infestación de plagas haya desaparecido. La vida media del nitenpiram es de unas ocho horas. Así, 24 horas después del tratamiento, aproximadamente el 100% de las pulgas adultas murieron. Entre 24 y 48 horas la eficacia disminuye considerablemente y después de 72 horas ya no se pudo demostrar ningún efecto en los estudios.
Un efecto secundario observado es la picazón, que se sospecha se debe al desplazamiento de las pulgas. En las cinco horas posteriores al tratamiento se observó que los gatos se acicalaban más, es decir, se rascaban, mordían, lamían y se retorcían. Esto se detendrá cuando las pulgas hayan flaqueado o hayan muerto. [17] Otros efectos secundarios informados son hiperactividad, jadeo, letargo, vómitos, fiebre, disminución del apetito, nerviosismo, diarrea, dificultad para respirar, salivación, falta de coordinación, convulsiones, dilatación de las pupilas, aumento del ritmo cardíaco, temblores y nerviosismo. [20] En otros estudios no se observaron efectos adversos. [19]
Al ser uno de los neonicotinoides de primera generación, el nitenpiram ha tenido un uso comercial extensivo desde su introducción, incluido el control de plagas en la agricultura. Si bien el desarrollo de nicotinoides de nueva generación ha provocado una disminución en su uso, un informe de Evaluación Integrada Mundial (WIA) aún lo considera un tratamiento ecológicamente viable en proyectos de control de plagas como el Manejo Integrado de Plagas (IPM). Esto se debe a su menor toxicidad y alta absorción por las plantas en relación con el suelo, a diferencia de otros neonicotinoides utilizados comercialmente. [21]
Nitenpiram se ha utilizado en muchos cultivos comerciales, como el algodón y el maíz , [21] [22] y se puede aplicar de varias maneras. Las técnicas más utilizadas son la espolvoreación y el tratamiento de semillas . El tratamiento de semillas permite una inmunidad duradera a los insectos que dañan los cultivos. Se ha demostrado que el uso de nitenpiram es muy eficaz para proteger los cultivos, ya que generalmente es menos tóxico para los organismos no objetivo y, al mismo tiempo, mata los insectos que destruyen los cultivos. Si bien el uso sigue siendo común, a diferencia de otros neonicotinoides, la participación de mercado global de nitenpiram parece disminuir según los datos de venta de productos de 2003, 2005, 2007 y 2009. [22] [5] La razón de esto aún no se comprende completamente, ya que otros neonicotinoides de primera generación no parecen seguir la misma tendencia, y se sabe que el nitenpiram es menos tóxico para los organismos no objetivo en comparación con los compuestos de la misma generación.
Sin embargo, la disminución de su uso podría explicarse posiblemente por la formación de resistencia en varias especies de insectos. [22] [23] En un estudio realizado con nueve nicotinoides de uso común, se descubrió que nitenpiram tenía el mayor aumento en la resistencia del grupo dentro de los saltamontes marrones , una plaga agrícola común, entre 2011 y 2012. También se observó un aumento sustancial de la resistencia. que se encuentra en Aphis gossypii o el pulgón del algodón, en comparación con otros compuestos como el imidacloprid.
Debido a su uso en plantas portadoras de polen, el nitenpiram se ha relacionado con una disminución de la población de polinizadores como las abejas melíferas , las abejas silvestres y las mariposas . [5] También se informa que otros organismos no objetivo, como las lombrices de tierra, se ven afectados negativamente por el nitenpiram. Las plantas en sí no parecen tener una respuesta negativa, ya que no poseen receptores de nicotina nACh.