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Locus del complejo GNAS

El locus del complejo GNAS es un locus genético en humanos. Su producto principal es la subunidad alfa de la proteína G heterotrimérica G s -α , un componente clave de las vías de transducción de señales de adenilil ciclasa reguladas por el receptor acoplado a la proteína G. GNAS significa proteína de unión a nucleótidos de guanina, polipéptido de actividad estimulante de alfa S. [5]

Gene

Este locus genético tiene un patrón de expresión impreso muy complejo . Da lugar a transcripciones expresadas por vía materna, paterna y bialélica que se derivan de cuatro promotores alternativos con exones 5' distintos . Algunas transcripciones contienen una región metilada diferencialmente (DMR) dentro de sus exones 5'; Estos DMR se encuentran comúnmente en genes impresos y se correlacionan con la expresión de la transcripción. También existe una transcripción antisentido , y esta transcripción antisentido y una de las transcripciones con sentido se expresan de forma paterna, producen ARN no codificantes y pueden regular la impresión en esta región. Además, una de las transcripciones contiene un segundo marco de lectura abierto con desplazamiento de marco , que codifica una proteína estructuralmente no relacionada llamada ALEX. [6] [7]

Productos y funciones

El locus GNAS está impreso y codifica 5 transcripciones principales:

También se observa un empalme alternativo de exones posteriores, lo que da como resultado diferentes formas de G s -α, un elemento clave de la vía clásica de transducción de señales que vincula las interacciones receptor-ligando con la activación de la adenilil ciclasa y una variedad de respuestas celulares. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción para este gen, pero no se ha determinado la naturaleza completa y/o la validez biológica de algunas variantes.

Tres de los productos del gen GNAS, G s α-long, G s α-short y XLαs, son formas diferentes de G s α y difieren principalmente en la región N-terminal. La señalización tradicional del receptor acoplado a proteína G procede principalmente a través de G s α-long y G s α-short, los productos proteicos más abundantes y ubicuos de este gen. XLαs es la isoforma "extra grande" y tiene una región N-terminal muy larga con algunas repeticiones internas que no están bien conservadas entre especies. El exón XL también codifica en otro marco de lectura el producto proteico ALEX, un cofactor inhibidor que se une al dominio único. [10] [7] La ​​estructura de GNAS está resuelta solo para la isoforma canónica P63092-1, y se sabe poco sobre cómo se ve la región especial de XLas o ALEX.

NESP55 es un producto proteico que no tiene ninguna relación con la proteína GNAS. Se somete a un extenso procesamiento posterior a la traducción y, en ocasiones, se agrupa como granino . [11] Casi nada se sabe sobre su estructura; La predicción de la estructura de la proteína predice una proteína mayoritariamente desordenada con un dominio globular N-terminal formado por hélices alfa. [12] [13]

Significación clínica

Las mutaciones en los productos GNAS están asociadas con:

Las mutaciones en este gen también resultan en heteroplasia ósea progresiva , displasia fibrosa poliostótica del hueso y algunos tumores hipofisarios . [15] Las mutaciones en la región repetida del exón XL conducen a una forma hiperactiva de XLas debido a la menor interacción con ALEX. Como XLas se expresa en plaquetas, el riesgo de hemorragia es elevado. [16] [10]

Se han construido muchos alelos en ratones para analizar asociaciones de enfermedades. Los ratones con este gen medio desactivado y medio mutado (tm1Jop/Oedsml) muestran un aumento del peso del corazón , un aumento del reflejo de sobresalto y anomalías en la estructura y mineralización ósea; [17] algunas otras alteraciones pueden ser letales. [18] Se observan problemas metabólicos similares al pseudohipoparatiroidismo en ratones heterocigotos mutados (wt/Oedsml). [19] Se sabe que eliminar la transcripción antisentido causa, como mínimo, defectos de metilación. [20]

Interacciones

La G s α activada por el receptor acoplado a proteína G se une a la enzima adenilil ciclasa , aumentando su tasa de conversión de ATP en AMP cíclico . [21]

Se ha demostrado que Gs α interactúa con RIC8A . [22]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000087460 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000027523 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Informe de símbolos para GNAS". Comité de Nomenclatura Genética de HUGO .
  6. ^ Klemke M, Kehlenbach RH, Huttner WB (julio de 2001). "Dos marcos de lectura superpuestos en un solo exón codifican proteínas que interactúan, una forma novedosa de uso de genes". La Revista EMBO . 20 (14): 3849–60. doi :10.1093/emboj/20.14.3849. PMC 125537 . PMID  11447126. 
  7. ^ ab Abramowitz J, Grenet D, Birnbaumer M, Torres HN, Birnbaumer L (junio de 2004). "XLalphas, la forma extralarga de la subunidad alfa de la proteína Gs G, es significativamente más larga de lo que se sospecha, al igual que su compañero Alex". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (22): 8366–71. Código bibliográfico : 2004PNAS..101.8366A. doi : 10.1073/pnas.0308758101 . PMC 420400 . PMID  15148396. 
  8. ^ Zhao J, Ohsumi TK, Kung JT, Ogawa Y, Grau DJ, Sarma K, Song JJ, Kingston RE, Borowsky M, Lee JT (diciembre de 2010). "Identificación de todo el genoma de ARN asociados a Polycomb mediante RIP-seq". Célula molecular . 40 (6): 939–53. doi :10.1016/j.molcel.2010.12.011. PMC 3021903 . PMID  21172659. 
  9. ^ "Nespa". ARN largo no codificante db . Archivado desde el original el 18 de junio de 2017 . Consultado el 3 de mayo de 2019 .
  10. ^ ab Freson K, Jaeken J, Van Helvoirt M, de Zegher F, Wittevrongel C, Thys C, Hoylaerts MF, Vermylen J, Van Geet C (mayo de 2003). "Los polimorfismos funcionales en XLalphas expresados ​​paternamente y su cofactor ALEX disminuyen su interacción mutua y mejoran la formación de AMPc mediada por receptores". Genética Molecular Humana . 12 (10): 1121–30. doi : 10.1093/hmg/ddg130 . PMID  12719376.
  11. ^ Bartolomucci A, Possenti R, Mahata SK, Fischer-Colbrie R, Loh YP, Salton SR (diciembre de 2011). "La familia extendida de las graninas: estructura, función e implicaciones biomédicas". Revisiones endocrinas . 32 (6): 755–97. doi :10.1210/er.2010-0027. PMC 3591675 . PMID  21862681. 
  12. ^ Jianwei Zhu, Sheng Wang, Dongbo Bu, Jinbo Xu. "Resultado de NESP55". RaptorX . Archivado desde el original el 4 de mayo de 2019 . Consultado el 4 de mayo de 2019 .Comparar resultados
  13. ^ "O95467". MobiDB . Consultado el 4 de mayo de 2019 .
  14. ^ Delaney D, Diss TC, Presneau N, Hing S, Berisha F, Idowu BD, O'Donnell P, Skinner JA, Tirabosco R, Flanagan AM (mayo de 2009). "Las mutaciones de GNAS1 ocurren con más frecuencia de lo que se pensaba anteriormente en el mixoma intramuscular". Patología Moderna . 22 (5): 718–24. doi : 10.1038/modpathol.2009.32 . PMID  19287459.
  15. ^ "Entrez Gene: locus del complejo GNAS GNAS".
  16. ^ Freson K, Hoylaerts MF, Jaeken J, Eyssen M, Arnout J, Vermylen J, Van Geet C (septiembre de 2001). "La variación genética de la subunidad alfa de la proteína G estimulante extragrande conduce a una hiperfunción de Gs en las plaquetas y es un factor de riesgo de hemorragia". Trombosis y Hemostasia . 86 (3): 733–8. doi :10.1055/s-0037-1616126. PMID  11583302. S2CID  34153703.
  17. ^ "Gnas - locus del complejo GNAS (proteína de unión a nucleótidos de guanina, estimulante alfa)". Consorcio internacional de fenotipado de ratones . Consultado el 3 de mayo de 2019 .
  18. ^ "Anotaciones de fenotipo de Gnas". Informática del genoma del ratón .
  19. ^ "Ratón MGI con detalle de alelo inducido químicamente de Gnas (MGI: 2183318)". Informática del genoma del ratón . Consultado el 3 de mayo de 2019 .
  20. ^ "Anotaciones de fenotipo de Nespas". Informática del genoma del ratón .
  21. ^ Hanoune J, Defer N (abril de 2001). "Regulación y papel de las isoformas de adenilil ciclasa". Revista Anual de Farmacología y Toxicología . 41 (1): 145–74. doi :10.1146/annurev.pharmtox.41.1.145. PMID  11264454.
  22. ^ Klattenhoff C, Montecino M, Soto X, Guzmán L, Romo X, García MA, Mellstrom B, Naranjo JR, Hinrichs MV, Olate J (mayo de 2003). "La sinembrina del cerebro humano interactúa con Gsalpha y Gqalpha y se transloca a la membrana plasmática en respuesta al isoproterenol y carbacol". Revista de fisiología celular . 195 (2): 151–7. doi :10.1002/jcp.10300. hdl : 10533/174200 . PMID  12652642. S2CID  84975473.

Otras lecturas

enlaces externos