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NDUFS3

La proteína hierro-azufre 3 de la NADH deshidrogenasa [ubiquinona] mitocondrial es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen NDUFS3 en el cromosoma 11. [4] [5] Este gen codifica uno de los componentes de la proteína hierro-azufre (IP) de la NADH:ubiquinona oxidorreductasa mitocondrial (complejo I). Las mutaciones en este gen están asociadas con el síndrome de Leigh que resulta de la deficiencia del complejo I mitocondrial. [5]

Estructura

El gen NDUFS3 codifica una subunidad proteica que consta de 263 aminoácidos . Esta proteína se sintetiza en el citoplasma y luego se transporta a las mitocondrias a través de un péptido señal . Dos mutaciones que ocurren en su región C-terminal altamente conservada , T145I y R199W, están vinculadas causalmente al síndrome de Leigh y la atrofia óptica . No obstante, a pesar de su papel biológico crucial, la estructura del NDUFS3 humano sigue siendo poco conocida. [6]

Función

Este gen codifica uno de los componentes de la proteína hierro-azufre (IP) del complejo I. [5] La NADH:ubiquinona oxidorreductasa de 45 subunidades (complejo I) es el primer complejo enzimático en la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias . [5] [7] Como subunidad catalítica, NDUFS3 desempeña un papel vital en el ensamblaje adecuado del complejo I y se recluta en la membrana mitocondrial interna para formar un intermediario de ensamblaje temprano con NDUFS2 . [7] [8] Inicia el ensamblaje del complejo I en la matriz mitocondrial . [6]

Se ha observado que la escisión de NDUFS3 por GzmA activa una vía de muerte celular programada que produce disfunción mitocondrial y generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). [9]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen NDUFS3 están asociadas con la deficiencia del complejo mitocondrial I, que es autosómica recesiva. Esta deficiencia es el defecto enzimático más común de los trastornos de fosforilación oxidativa. [10] [11] La deficiencia del complejo mitocondrial I muestra una heterogeneidad genética extrema y puede ser causada por mutación en genes codificados nuclearmente o en genes codificados mitocondriales. No hay correlaciones genotipo-fenotipo obvias, y la inferencia de la base subyacente a partir de la presentación clínica o bioquímica es difícil, si no imposible. [12] Sin embargo, la mayoría de los casos son causados ​​por mutaciones en genes codificados nuclearmente. [13] [14] Provoca una amplia gama de trastornos clínicos, que van desde enfermedad neonatal letal hasta trastornos neurodegenerativos de inicio en la edad adulta. Los fenotipos incluyen macrocefalia con leucodistrofia progresiva, encefalopatía no específica, miocardiopatía hipertrófica, miopatía, enfermedad hepática, síndrome de Leigh, neuropatía óptica hereditaria de Leber y algunas formas de enfermedad de Parkinson. [15]

La NDUFS3 también se ha relacionado con el cáncer de mama y el carcinoma ductal y, por lo tanto, puede servir como un nuevo biomarcador para rastrear la progresión y la invasividad del cáncer. [7]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000285387 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000213619, ENSG00000285387 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  4. ^ Emahazion T, Beskow A, Gyllensten U, Brookes AJ (noviembre de 1998). "Mapeo híbrido de radiación basado en intrones de 15 genes del complejo I de la cadena de transporte de electrones humana". Citogenética y genética celular . 82 (1–2): 115–9. doi :10.1159/000015082. PMID  9763677. S2CID  46818955.
  5. ^ abcd "Gen Entrez: NDUFS3 NADH deshidrogenasa (ubiquinona) proteína Fe-S 3, 30 kDa (NADH-coenzima Q reductasa)".
  6. ^ ab Jaokar, TM; Patil, DP; Shouche, YS; Gaikwad, SM; Suresh, CG (diciembre de 2013). "La proteína mitocondrial humana NDUFS3 portadora de la mutación del síndrome de Leigh es más propensa a la agregación que su tipo salvaje". Biochimie . 95 (12): 2392–403. doi :10.1016/j.biochi.2013.08.032. PMID  24028823.
  7. ^ abc Suhane S, Berel D, Ramanujan VK (septiembre de 2011). "Firmas de biomarcadores de NDUFS3 mitocondrial en carcinoma de mama invasivo". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 412 (4): 590–5. doi :10.1016/j.bbrc.2011.08.003. PMC 3171595. PMID  21867691 . 
  8. ^ Saada A, Vogel RO, Hoefs SJ, van den Brand MA, Wessels HJ, Willems PH, Venselaar H, Shaag A, Barghuti F, Reish O, Shohat M, Huynen MA, Smeitink JA, van den Heuvel LP, Nijtmans LG ( junio de 2009). "Las mutaciones en NDUFAF3 (C3ORF60), que codifican una proteína de ensamblaje del complejo I que interactúa con NDUFAF4 (C6ORF66), causan una enfermedad mitocondrial neonatal fatal". Revista Estadounidense de Genética Humana . 84 (6): 718–27. doi :10.1016/j.ajhg.2009.04.020. PMC 2694978 . PMID  19463981. 
  9. ^ Lieberman J (mayo de 2010). "La granzima A activa otra forma de morir". Reseñas inmunológicas . 235 (1): 93–104. doi :10.1111/j.0105-2896.2010.00902.x. PMC 2905780 . PMID  20536557. 
  10. ^ Kirby DM, Salemi R, Sugiana C, Ohtake A, Parry L, Bell KM, Kirk EP, Boneh A, Taylor RW, Dahl HH, Ryan MT, Thorburn DR (septiembre de 2004). "Las mutaciones de NDUFS6 son una nueva causa de deficiencia letal del complejo mitocondrial neonatal". The Journal of Clinical Investigation . 114 (6): 837–45. doi :10.1172/JCI20683. PMC 516258 . PMID  15372108. 
  11. ^ McFarland R, Kirby DM, Fowler KJ, Ohtake A, Ryan MT, Amor DJ, Fletcher JM, Dixon JW, Collins FA, Turnbull DM, Taylor RW, Thorburn DR (enero de 2004). "Mutaciones de novo en el gen mitocondrial ND3 como causa de encefalopatía mitocondrial infantil y deficiencia del complejo I". Anales de neurología . 55 (1): 58–64. doi :10.1002/ana.10787. PMID  14705112. S2CID  21076359.
  12. ^ Haack TB, Haberberger B, Frisch EM, Wieland T, Iuso A, Gorza M, Strecker V, Graf E, Mayr JA, Herberg U, Hennermann JB, Klopstock T, Kuhn KA, Ahting U, Sperl W, Wilichowski E, Hoffmann GF, Tesarova M, Hansikova H, Zeman J, Plecko B, Zeviani M, Wittig I, Strom TM, Schuelke M, Freisinger P, Meitinger T, Prokisch H (abril de 2012). "Diagnóstico molecular en la deficiencia del complejo I mitocondrial mediante secuenciación del exoma" (PDF) . Revista de genética médica . 49 (4): 277–83. doi :10.1136/jmedgenet-2012-100846. Número de modelo: PMID  22499348. Número de modelo: S2CID  3177674.
  13. ^ Loeffen JL, Smeitink JA, Trijbels JM, Janssen AJ, Triepels RH, Sengers RC, van den Heuvel LP (2000). "Deficiencia aislada del complejo I en niños: aspectos clínicos, bioquímicos y genéticos". Mutación humana . 15 (2): 123–34. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(200002)15:2<123::AID-HUMU1>3.0.CO;2-P . PMID  10649489. S2CID  35579133.
  14. ^ Triepels RH, Van Den Heuvel LP, Trijbels JM, Smeitink JA (2001). "Deficiencia del complejo I de la cadena respiratoria". American Journal of Medical Genetics . 106 (1): 37–45. doi :10.1002/ajmg.1397. PMID  11579423.
  15. ^ Robinson BH (mayo de 1998). "Deficiencia del complejo I humano: espectro clínico y participación de los radicales libres de oxígeno en la patogenicidad del defecto". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics . 1364 (2): 271–86. doi : 10.1016/s0005-2728(98)00033-4 . PMID  9593934.

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