Morris Selig Kharasch (24 de agosto de 1895 - 9 de octubre de 1957) fue un químico orgánico pionero , mejor conocido por su trabajo con adiciones y polimerizaciones de radicales libres . Definió el efecto del peróxido y explicó cómo se podía lograr una orientación anti-Markovnikov mediante la adición de radicales libres. [1] Kharasch nació en el Imperio ruso en 1895 y emigró a los Estados Unidos a la edad de 13 años. En 1919, completó su doctorado. en química en la Universidad de Chicago y pasó la mayor parte de su carrera profesional allí.
La mayor parte de su investigación en la década de 1920 se centró en los derivados organomecúricos. Sintetizó un importante compuesto antimicrobiano de azufre alquilmercúrico , el timerosal , [2] conocido comercialmente como mertiolato, que patentó en 1928 y asignó a la compañía farmacéutica Eli Lilly and Company . El mertiolato se introdujo como conservante de vacunas en 1931 y, a finales de la década de 1980, el timerosal se utilizaba en todas las vacunas DPT de células enteras . El premio Nobel Herbert C. Brown fue uno de sus alumnos durante la década de 1930.
Cuando comenzó la Segunda Guerra Mundial , el gobierno de Estados Unidos reconoció la necesidad de un caucho sintético y empleó a los mejores químicos para ayudar en este esfuerzo. En 1942, Kharasch se unió al Programa Estadounidense de Investigación sobre Caucho Sintético y aplicó sus conocimientos sobre reacciones radicales para ayudar en la polimerización de estireno sintético . En sus últimos años, Kharasch dedicó su atención al estudio de la reacción de Grignard y en 1954 fue coautor de un libro con O. Reinmuth titulado Grignard Reactions of Nonmetallic Substances .
En 1869, un químico ruso llamado Vladimir Markovnikov demostró que la adición de HBr a los alquenos generalmente, aunque no siempre, daba como resultado una orientación específica. La regla de Markovnikov , que surge de estas observaciones, establece que al agregar HBr u otro haluro de hidrógeno a un alqueno, el protón ácido se sumará al carbono menos sustituido del doble enlace . [3] Esta adición dirigida de un protón da como resultado el intermedio carbocatión más termodinámicamente estable , según lo determinado por los grados de sustitución; Los carbocationes más altamente sustituidos se estabilizan mediante el efecto inductivo de empuje de electrones de las moléculas de carbono circundantes .
Kharasch, en su artículo fundamental de 1933 titulado "La adición de bromuro de hidrógeno al bromuro de alilo", propuso que la adición anti-Markovnikov de HBr al bromuro de alilo para producir 1,3-dibromopropano se debía a la presencia de peróxidos . A esto lo denominó "efecto peróxido", que propuso que se produce mediante una reacción en cadena de radicales libres . En otras partes de la literatura , Whitmore y Homeyer, así como Sherril, Mayer y Walter, observaron otros ejemplos de adiciones anti-Markovnikov, todos los cuales rechazaron las conclusiones de Kharasch. En cambio, argumentaron que la dirección en la que avanza la reacción no está determinada por la presencia o ausencia de peróxidos, sino por la naturaleza del disolvente en el que tiene lugar la reacción. En este artículo, Kharasch analizó uno por uno los efectos de la temperatura, el disolvente y la luz en la dirección en la que se desarrollaba la reacción. Concluyó que la presencia de peróxidos era la fuerza impulsora de la adición anti-Markovnikov y que cualquier cambio de temperatura , disolvente o luz afectaba la orientación de la adición sólo a través de la química de los peróxidos.
Una vez que Kharasch comenzó a determinar las composiciones de dibromopropano de los productos en diversas condiciones, hizo un descubrimiento sorprendente. Cuando el bromuro de alilo reaccionó con HBr al vacío (en ausencia de aire u otra fuente de oxígeno ), el tiempo promedio de reacción tomó alrededor de 10 días con un rendimiento aproximado del 88%, la mayor parte del cual fue el esperado (según la regla de Markovnikov ) 1 ,2-dibromopropano (65-85%). Por el contrario, cuando la reacción se realizó en presencia de aire u oxígeno, duró un tiempo notablemente más corto (con gran variación), y en un caso solo tardó una hora en completarse. Sin embargo, lo más importante es que el producto principal de estas adiciones fue el 1,3-dibromopropano, que constituye aproximadamente el 87% del producto. Dado que la única variable aparente que había cambiado era la presencia de oxígeno (otros gases encontrados en el aire fueron probados individualmente y no mostraron el mismo efecto), Kharasch planteó la hipótesis de que la rápida adición anti-Markovnikov de HBr al bromuro de alilo era el resultado de trazas cantidades de peróxido en la mezcla de reacción que podrían haber resultado de la interacción del oxígeno molecular en su estado triplete diradical y bromuro de alilo para formar peróxido de bromuro de alilo. A partir de ahí, el débil enlace peróxido OO (~51 kcal/mol)(3) podría escindirse con la luz incidente, provocando una escisión homolítica y creando el radical peróxido. Incluso cantidades mínimas de este radical peróxido de bromuro de alilo serían suficientes para iniciar una reacción en cadena mediante la cual se extraería un átomo de hidrógeno del HBr, dejando un radical Br. Este radical Br luego se combinaría con un electrón del doble enlace del bromuro de alilo en el carbono menos sustituido, dando el radical 2 o más estable . La reacción de este radical con otra molécula de HBr provocaría la abstracción de otro átomo de H y completaría la adición anti-Markovnikov. Dado que el radical Br se regenera, la reacción continuaría a un ritmo bastante rápido hasta que se agotaran los reactivos y/o se terminaran las especies radicales. [1]
La validez de la propuesta de Kharasch se basaba en la existencia de peróxido en la mezcla de reacción, de la que no tenía pruebas directas . Como no tenía medios para aislar el peróxido de bromuro de alilo propuesto , realizó una versión adaptada de la prueba del tiocianato , una prueba analítica que a menudo se emplea para comprobar el contenido de peróxido de los reactivos almacenados en los estantes. [4] Además de la prueba del tiocianato, Kharasch apoyó aún más la idea de una reacción en cadena inducida por peróxido al demostrar que la adición de antioxidantes a la mezcla de reacción provocó que la reacción se desarrollara en condiciones aeróbicas de la misma manera que lo habría hecho si estuviera en condiciones aeróbicas. vacuo , produciendo el 1,2-dibromopropano que se forma lentamente. La función de un antioxidante es actuar como eliminador de radicales, ya sea aceptando o donando un electrón a una especie de radical . La cuestión es que [ se necesita aclaración ] el radical se neutraliza eficazmente , mientras que el antioxidante mismo se convierte en un radical. Los antioxidantes, sin embargo, son radicales mucho menos reactivos, ya que suelen ser compuestos aromáticos bastante grandes y estabilizados por resonancia y, por lo tanto, evitan que se produzcan oxidaciones no deseadas. La adición de antioxidantes a la mezcla de reacción en este experimento apagaría efectivamente los radicales peróxido y, por lo tanto, la reacción procedería a formar (principalmente) el producto 1,2 –dibromopropano, como se observó. [1]
Debido a que otros experimentadores habían informado sobre productos anti-Markovnikov y los habían atribuido a otros factores, Kharasch abordó varias variables para ver si también tenían un efecto sobre la orientación de la adición de HBr al bromuro de alilo. Aunque a primera vista un aumento de la temperatura parecía dirigir la orientación de la adición al producto anti-Markovnikov, Kharasch explicó que este efecto de la temperatura debe verse como secundario al efecto del peróxido, ejemplificado por el hecho de que la adición de antioxidantes a niveles elevados Las temperaturas pueden producir un alto rendimiento de 1,2-dibromopropano. [1]
A continuación, Kharasch observó el efecto de diferentes disolventes sobre la orientación de la adición, que sus oponentes propusieron como la causa de otros productos anti-Markovnikov observados. Eligió disolventes con una amplia gama de constantes dieléctricas (es decir, polaridades). En presencia de aire, los disolventes con una constante dieléctrica alta tendieron a formar el producto 1,2, mientras que los disolventes con una constante dieléctrica baja tendieron a formar el producto 1,3. Sin embargo, estos resultados también podrían considerarse de acuerdo con la teoría del efecto peróxido; Muchos de los disolventes con constantes dieléctricas altas eran capaces de actuar como antioxidantes, por lo tanto inhibiendo cualquier formación de radicales y promoviendo la adición de 1,2, mientras que los disolventes de constante dieléctrica baja a menudo tenían poca o ninguna capacidad antioxidante y por lo tanto el 1,3- La adición procedió sin inhibiciones. Kharasch concluyó que el disolvente puede contribuir a la orientación de la adición si 1.) tiene un efecto sobre la estabilidad del peróxido o su radical 2.) previene la formación inicial del peróxido o 3.) afecta diferencialmente las velocidades de los competidores reacciones de adición. Kharasch continuó demostrando que cuando tanto la temperatura como el disolvente se variaban juntos, todavía actuaban independientemente uno del otro, de la manera descrita anteriormente. Kharasch también demostró que una iluminación intensa en una variedad de longitudes de onda favorecía la adición de 1,3, pero en presencia de antioxidantes fuertes se favorecía la adición electrófila , demostrando que esta variable también ejerce sus efectos afectando la reactividad del peróxido. [1]
La investigación realizada por Kharasch impulsó más estudios sobre las reacciones de los radicales libres. A partir de esta investigación continua, se descubrieron reacciones de polimerización industrial de hidrocarburos insaturados y fue posible la producción en masa de caucho y plásticos sintéticos . Mediante procesos radicales similares, los alcanos estándar se halogenan y se vuelven sustancialmente más reactivos. Esto les permite ser intermediarios muy útiles en síntesis orgánicas . Si bien las condiciones estándar generalmente apoyan una orientación de adición, en algunos casos puede ser ventajoso tener el haluro en el carbono menos sustituido, en la posición anti-Markovnikov. En este caso, un paso de adición de radicales libres puede ser la clave para obtener el producto final deseado, y es posible gracias al trabajo de Morris Kharasch.
"El efecto del peróxido en la adición de reactivos a compuestos insaturados. I. La adición de bromuro de hidrógeno al bromuro de alilo"