La morfogénesis (del griego morphê forma y génesis creación, literalmente "la generación de forma") es el proceso biológico que hace que una célula , tejido u organismo desarrolle su forma. Es uno de los tres aspectos fundamentales de la biología del desarrollo junto con el control del crecimiento del tejido y el patrón de diferenciación celular .
El proceso controla la distribución espacial organizada de las células durante el desarrollo embrionario de un organismo . La morfogénesis también puede tener lugar en un organismo maduro, como en el mantenimiento normal del tejido por parte de las células madre o en la regeneración de tejidos después de un daño. El cáncer es un ejemplo de morfogénesis tisular altamente anormal y patológica. La morfogénesis también describe el desarrollo de formas de vida unicelulares que no tienen una etapa embrionaria en su ciclo de vida. La morfogénesis es esencial para la evolución de nuevas formas.
La morfogénesis es un proceso mecánico que involucra fuerzas que generan estrés mecánico, tensión y movimiento de las células, [1] y puede ser inducida por programas genéticos de acuerdo con el patrón espacial de las células dentro de los tejidos. La morfogénesis anormal se llama dismorfogénesis .
Algunas de las primeras ideas y descripciones matemáticas sobre cómo los procesos y restricciones físicas afectan el crecimiento biológico y, por tanto, los patrones naturales como las espirales de la filotaxis , fueron escritas por D'Arcy Wentworth Thompson en su libro de 1917 Sobre crecimiento y forma [2] [3 ] [nota 1] y Alan Turing en su La base química de la morfogénesis (1952). [6] Mientras que Thompson explicó que las formas del cuerpo animal se crean mediante tasas variables de crecimiento en diferentes direcciones, por ejemplo para crear la concha espiral de un caracol , Turing predijo correctamente un mecanismo de morfogénesis, la difusión de dos señales químicas diferentes, una de las cuales activa y uno que desactiva el crecimiento, para establecer patrones de desarrollo, décadas antes de que se observara la formación de tales patrones. [7] La comprensión más completa de los mecanismos implicados en los organismos reales requirió el descubrimiento de la estructura del ADN en 1953 y el desarrollo de la biología molecular y la bioquímica .
Varios tipos de moléculas son importantes en la morfogénesis. Los morfógenos son moléculas solubles que pueden difundir y transportar señales que controlan la diferenciación celular mediante gradientes de concentración. Los morfógenos suelen actuar mediante la unión a receptores de proteínas específicos . Una clase importante de moléculas implicadas en la morfogénesis son las proteínas de los factores de transcripción que determinan el destino de las células al interactuar con el ADN . Estos pueden estar codificados por genes reguladores maestros y activar o desactivar la transcripción de otros genes; a su vez, estos productos genéticos secundarios pueden regular la expresión de otros genes en una cascada reguladora de redes reguladoras de genes . Al final de esta cascada hay clases de moléculas que controlan comportamientos celulares como la migración celular o, más generalmente, sus propiedades, como la adhesión celular o la contractilidad celular. Por ejemplo, durante la gastrulación , grupos de células madre interrumpen su adhesión entre células, se vuelven migratorias y ocupan nuevas posiciones dentro de un embrión, donde nuevamente activan proteínas de adhesión celular específicas y forman nuevos tejidos y órganos. Las vías de señalización del desarrollo implicadas en la morfogénesis incluyen Wnt , Hedgehog y efrinas . [8]
A nivel tisular, ignorando los medios de control, la morfogénesis surge debido a la proliferación y motilidad celular. [9] La morfogénesis también implica cambios en la estructura celular [10] o en cómo interactúan las células en los tejidos. Estos cambios pueden provocar el alargamiento, adelgazamiento, plegamiento, invasión o separación del tejido en distintas capas. Este último caso suele denominarse clasificación de células . La "clasificación" celular consiste en que las células se mueven para clasificarse en grupos que maximizan el contacto entre células del mismo tipo. Malcolm Steinberg ha propuesto que la capacidad de las células para hacer esto surge de la adhesión celular diferencial a través de su hipótesis de adhesión diferencial . La separación de tejidos también puede ocurrir a través de eventos de diferenciación celular más dramáticos durante los cuales las células epiteliales se vuelven mesenquimales (consulte Transición epitelial-mesenquimatosa ). Las células mesenquimales suelen abandonar el tejido epitelial como consecuencia de cambios en las propiedades adhesivas y contráctiles de las células. Después de la transición epitelio-mesénquima, las células pueden migrar fuera de un epitelio y luego asociarse con otras células similares en una nueva ubicación. [11] En las plantas, la morfogénesis celular está estrechamente relacionada con la composición química y las propiedades mecánicas de la pared celular. [12] [13]
Durante el desarrollo embrionario, las células están restringidas a diferentes capas debido a afinidades diferenciales. Una de las formas en que esto puede ocurrir es cuando las células comparten las mismas moléculas de adhesión de célula a célula . Por ejemplo, la adhesión celular homotípica puede mantener límites entre grupos de células que tienen diferentes moléculas de adhesión. Además, las células pueden clasificarse en función de las diferencias en la adhesión entre ellas, de modo que incluso dos poblaciones de células con diferentes niveles de la misma molécula de adhesión pueden clasificarse. En el cultivo celular, las células que tienen la adhesión más fuerte se mueven hacia el centro de agregados mixtos de células. Además, la adhesión célula-célula a menudo está modulada por la contractilidad celular, que puede ejercer fuerzas sobre los contactos célula-célula de modo que dos poblaciones de células con niveles iguales de la misma molécula de adhesión puedan separarse. Las moléculas responsables de la adhesión se denominan moléculas de adhesión celular (CAM). Se conocen varios tipos de moléculas de adhesión celular y una clase principal de estas moléculas son las cadherinas . Hay docenas de cadherinas diferentes que se expresan en diferentes tipos de células. Las cadherinas se unen a otras cadherinas de manera similar: la E-cadherina (que se encuentra en muchas células epiteliales) se une preferentemente a otras moléculas de E-cadherina. Las células mesenquimales suelen expresar otros tipos de cadherina como la N-cadherina. [14] [15]
La matriz extracelular (ECM) participa en mantener los tejidos separados, proporcionando soporte estructural o proporcionando una estructura para que las células migren. El colágeno , la laminina y la fibronectina son moléculas importantes de la MEC que se secretan y ensamblan en láminas, fibras y geles. Se utilizan receptores transmembrana de múltiples subunidades llamados integrinas para unirse a la MEC. Las integrinas se unen extracelularmente a fibronectina, laminina u otros componentes de la MEC, y intracelularmente a las proteínas de unión a microfilamentos α-actinina y talina para unir el citoesqueleto con el exterior. Las integrinas también sirven como receptores para desencadenar cascadas de transducción de señales cuando se unen a la ECM. Un ejemplo bien estudiado de morfogénesis que involucra la ECM es la ramificación de los conductos de la glándula mamaria . [16] [17]
Los tejidos pueden cambiar su forma y separarse en distintas capas mediante la contractilidad celular. Al igual que en las células musculares, la miosina puede contraer diferentes partes del citoplasma para cambiar su forma o estructura. La contractilidad impulsada por la miosina en la morfogénesis del tejido embrionario se observa durante la separación de las capas germinales en los organismos modelo Caenorhabditis elegans , Drosophila y el pez cebra . A menudo hay pulsos periódicos de contracción en la morfogénesis embrionaria. Un modelo llamado divisor de estado celular implica la contracción y expansión celular alternadas, iniciadas por un orgánulo biestable en el extremo apical de cada célula. El orgánulo está formado por microtúbulos y microfilamentos en oposición mecánica. Responde a perturbaciones mecánicas locales causadas por movimientos morfogenéticos. Luego, estos desencadenan ondas de contracción o expansión de diferenciación embrionaria viajera sobre presuntos tejidos que determinan el tipo de célula y son seguidas por la diferenciación celular. El divisor de estado celular se propuso por primera vez para explicar la morfogénesis de la placa neural durante la gastrulación del ajolote [18] y posteriormente el modelo se generalizó a toda la morfogénesis. [19] [20]
En el desarrollo del pulmón un bronquio se ramifica en bronquiolos formando el árbol respiratorio . [21] La ramificación es el resultado de la bifurcación de la punta de cada tubo bronquiolar, y el proceso de morfogénesis de ramificación forma los bronquios, los bronquiolos y, en última instancia, los alvéolos. [22]
La morfogénesis ramificada también es evidente en la formación de conductos de la glándula mamaria . [23] [17] La formación primitiva de conductos comienza en el desarrollo , pero la formación ramificada del sistema de conductos comienza más tarde en respuesta al estrógeno durante la pubertad y se refina aún más de acuerdo con el desarrollo de la glándula mamaria. [17] [24] [25]
El cáncer puede ser el resultado de una alteración de la morfogénesis normal, incluida tanto la formación como la metástasis de tumores . [26] La disfunción mitocondrial puede resultar en un mayor riesgo de cáncer debido a la alteración de la señalización morfógena. [26]
Durante el ensamblaje del virión T4 del bacteriófago (fago) , las proteínas morfogenéticas codificadas por los genes del fago interactúan entre sí en una secuencia característica. Mantener un equilibrio apropiado en las cantidades de cada una de estas proteínas producidas durante la infección viral parece ser fundamental para la morfogénesis normal del fago T4. [27] Las proteínas codificadas por el fago T4 que determinan la estructura del virión incluyen componentes estructurales principales, componentes estructurales menores y proteínas no estructurales que catalizan pasos específicos en la secuencia de morfogénesis. [28] La morfogénesis del fago T4 se divide en tres vías independientes: la cabeza, la cola y las fibras de la cola larga, como lo detallan Yap y Rossman. [29]
Un enfoque para modelar la morfogénesis en informática o matemáticas se remonta al artículo de Alan Turing de 1952, "La base química de la morfogénesis", [30] un modelo ahora conocido como patrón de Turing .
Otro modelo famoso es el llamado modelo bandera francesa , desarrollado en los años sesenta. [31]
Las mejoras en el rendimiento de las computadoras en el siglo XXI permitieron la simulación de modelos de morfogénesis relativamente complejos. En 2020, se propuso un modelo de este tipo en el que el crecimiento y la diferenciación celular son los de un autómata celular con reglas parametrizadas. Como los parámetros de las reglas son diferenciables, se pueden entrenar con descenso de gradiente , una técnica que se ha optimizado mucho en los últimos años debido a su uso en aprendizaje automático . [32] Este modelo se limitó a la generación de imágenes y, por tanto, es bidimensional.
Un modelo similar al descrito anteriormente se amplió posteriormente para generar estructuras tridimensionales y se demostró en el videojuego Minecraft , cuya naturaleza basada en bloques lo hacía especialmente conveniente para la simulación de autómatas celulares en 3D. [33]
