Modelo de red anisotrópica

El modelo de red anisotrópica utiliza una red elástica de masa y resorte para representar macromoléculas biológicas (modelo de red elástica)

El modelo de red anisotrópica (ANM) es una herramienta simple pero poderosa diseñada para el análisis de proteínas en modo normal , que se ha aplicado con éxito para explorar la relación entre la función y la dinámica de muchas proteínas . Es esencialmente un modelo de red elástica para los átomos de Cα con una función escalonada para la dependencia de las constantes de fuerza de la distancia entre partículas.

Teoría

El modelo de red anisotrópica se introdujo en 2000 (Atilgan et al., 2001; Doruker et al., 2000), inspirado en el trabajo pionero de Tirion (1996), seguido por el desarrollo del modelo de red gaussiano (GNM) (Bahar et al., 1997; Haliloglu et al., 1997), y por el trabajo de Hinsen (1998), quien demostró por primera vez la validez de realizar EN NMA a nivel de residuos.
Representa la macromolécula biológica como una red elástica de masa y resorte, para explicar los movimientos internos de una proteína sujeta a un potencial armónico. En la red cada nodo es el átomo de Cα del residuo y los resortes representan las interacciones entre los nodos. El potencial general es la suma de potenciales armónicos entre nodos que interactúan. Para describir los movimientos internos del resorte que conecta los dos átomos, sólo existe un grado de libertad . Cualitativamente, esto corresponde a la compresión y expansión del resorte en una dirección dada por la ubicación de los dos átomos. En otras palabras, ANM es una extensión del modelo de red gaussiano a tres coordenadas por átomo, lo que explica la direccionalidad.

La red incluye todas las interacciones dentro de una distancia límite, que es el único parámetro predeterminado en el modelo. La información sobre la orientación de cada interacción con respecto al sistema de coordenadas globales se considera dentro de la matriz de constante de fuerza ( H ) y permite la predicción de movimientos anisotrópicos. Considere un subsistema que consta de nodos i y j , sean r _i = ( x _i y _i z _i ) y sean r _j = ( x _j y _j z _j ) las posiciones instantáneas de los átomos i y j . La distancia de equilibrio entre los átomos está representada por s _ij ^O y la distancia instantánea está dada por s _ij . Para el resorte entre i y j , el potencial armónico en términos de la constante de resorte desconocida γ , viene dado por:

${\displaystyle V_{ij}={\gamma \over 2}{(s_{ij}-{s_{ij}}^{o})}^{2}}$

Las segundas derivadas del potencial, Vij con respecto a las componentes de r _i, se evalúan en la posición de equilibrio, es decir, _s ij _O ⁼ s  ij _, son

${\displaystyle {\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}^{2}}={\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{j}^{2}}={\gamma \over s_{ij}^{2}}{(x_{j}-x_{i})}^{2}}$

${\displaystyle {\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\,\partial y_{j}}={-\gamma \over s_{ij}^{2}}{(x_{j}-x_{i})}{(y_{j}-y_{i})}}$

Lo anterior es un resultado directo de uno de los supuestos subyacentes clave de ANM: que una estructura cristalina determinada es un mínimo energético y no requiere minimización de energía.

La constante de fuerza del sistema se puede describir mediante la matriz de Hesse (segunda derivada parcial del potencial V ):

${\displaystyle \mathrm {H} ={\begin{bmatrix}{H_{ii}}&{H_{ij}}\\{H_{ji}}&{H_{jj}}\end{bmatrix}}.}$

Cada elemento H _{i , j} es una matriz de 3 × 3 que contiene la información anisotrópica sobre la orientación de los nodos i , j . Cada una de estas submatriz (o el "superelemento" del Hesse) se define como

${\displaystyle H_{ij}={\begin{bmatrix}{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\,\partial x_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\,\partial y_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial x_{i}\,\partial z_{j}}\\{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial y_{i}\,\partial x_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial y_{i}\,\partial y_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial y_{i}\,\partial z_{j}}\\{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial z_{i}\,\partial x_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial z_{i}\,\partial y_{j}}&{\partial ^{2}V_{ij} \over \partial z_{i}\,\partial z_{j}}\end{bmatrix}}.}$

Usando la definición del potencial, el hessiano se puede expandir como

${\displaystyle H_{ij}={-\gamma \over {s_{ij}}^{2}}{\begin{bmatrix}{(x_{j}-x_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(x_{j}-x_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(x_{j}-x_{i})(z_{j}-z_{i})}\\{(y_{j}-y_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(y_{j}-y_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(y_{j}-y_{i})(z_{j}-z_{i})}\\{(z_{j}-z_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(z_{j}-z_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(z_{j}-z_{i})(z_{j}-z_{i})}\end{bmatrix}}}$

que luego se puede escribir como

${\displaystyle H_{ij}={-\gamma \over {s_{ij}}^{2}}{\begin{bmatrix}x_{j}-x_{i}\\y_{j}-y_{i}\\z_{j}-z_{i}\end{bmatrix}}{\begin{bmatrix}x_{j}-x_{i}&y_{j}-y_{i}&z_{j}-z_{i}\end{bmatrix}}}$

Aquí, la matriz de constante de fuerza, o la matriz de arpillera H, contiene información sobre la orientación de los nodos, pero no sobre el tipo de interacción (como si la interacción es covalente o no covalente, hidrofóbica o no hidrofóbica, etc.). ). Además, la distancia entre los nodos que interactúan no se considera directamente. Para tener en cuenta la distancia entre las interacciones, podemos ponderar cada interacción entre los nodos i , j por la distancia  sp . Los nuevos elementos fuera de la diagonal de la matriz de Hesse toman la siguiente forma, donde p es un parámetro empírico:

${\displaystyle H_{ij}={-1 \over {s_{ij}}^{p+2}}{\begin{bmatrix}{(X_{j}-X_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(X_{j}-X_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(X_{j}-X_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\\{(Y_{j}-Y_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(Y_{j}-Y_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(Y_{j}-Y_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\\{(Z_{j}-Z_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(Z_{j}-Z_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(Z_{j}-Z_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\end{bmatrix}}}$

La contraparte de la matriz de Kirchhoff Γ del GNM es simplemente (1/ γ )  Η en el ANM. Su descomposición produce 3 N - 6 valores propios  distintos de cero y 3 N  - 6 vectores propios que reflejan las respectivas frecuencias y formas de los modos individuales. El inverso de Η , que contiene la información deseada sobre las fluctuaciones, está compuesto por superelementos N  ×  N , cada uno de los cuales escala con la matriz de correlaciones 3 × 3 entre los componentes de pares de vectores de fluctuación. El hessiano, sin embargo, no es invertible, ya que su rango es 3N-6 (6 variables responsables del movimiento de un cuerpo rígido). En otras palabras, los valores propios correspondientes al movimiento rígido son 0, lo que da como resultado que el determinante sea 0, lo que hace que la matriz no sea invertible. Para obtener una pseudoinversa se obtiene una solución al problema de valores propios:

${\displaystyle H=U\Lambda U^{T}}$

El pseudoinverso se compone de los 3 N  − 6 vectores propios y sus respectivos valores propios distintos de cero, donde λ _i son los valores propios de H ordenados por su tamaño de pequeño a grande y U _i los vectores propios correspondientes. Los vectores propios (las columnas de la matriz U ) describen la dirección de vibración y la amplitud relativa en los diferentes modos.

Comparando ANM y GNM

Tanto ANM como GNM se basan en un modelo de red elástica. El GNM ha demostrado en numerosos estudios describir con precisión la dinámica vibratoria de las proteínas y sus complejos. Mientras que el GNM se limita a la evaluación de los desplazamientos cuadráticos medios y las correlaciones cruzadas entre fluctuaciones, proyectándose el movimiento a un espacio modo de N dimensiones, el enfoque ANM nos permite evaluar las preferencias direccionales y, por lo tanto, proporciona descripciones tridimensionales del 3N - 6 modos internos.

Se ha observado que las predicciones de fluctuación de GNM concuerdan mejor con los experimentos que las calculadas con ANM. El mayor rendimiento de GNM se puede atribuir a su potencial subyacente, que tiene en cuenta las deformaciones de orientación, además de los cambios de distancia.

Evaluación del modelo

ANM se ha evaluado en un gran conjunto de proteínas para establecer los parámetros óptimos del modelo que logran la mayor correlación con los datos experimentales y sus límites de precisión y aplicabilidad. El ANM se evalúa comparando las fluctuaciones predichas por la teoría y las observadas experimentalmente (factores B depositados en el PDB). Durante la evaluación, se han hecho las siguientes observaciones sobre el comportamiento del modelo.

• ANM muestra insensibilidad a la elección de la distancia de corte dentro de un cierto rango, al igual que GNM.
• Ponderar las interacciones por distancia mejora la correlación.
• Se ha demostrado que las fluctuaciones de residuos en las proteínas globulares se predicen con mayor precisión que las de las proteínas no globulares.
• Se observa una mejora significativa de acuerdo con los experimentos con el aumento de la resolución de la estructura examinada.
• Si bien se comprende cómo la precisión de las fluctuaciones predichas se relaciona con la accesibilidad de los solventes, se muestra que las predicciones para los residuos enterrados concuerdan significativamente mejor con los datos experimentales en comparación con los expuestos a los solventes.
• Los residuos polares/cargados se predicen con mayor precisión que los hidrofóbicos, una posible consecuencia de la participación de residuos hidrofóbicos superficiales en los contactos cristalinos.

Aplicaciones de ANM

Aplicaciones notables recientes de ANM donde ha demostrado ser una herramienta prometedora para describir la dinámica colectiva del sistema biomolecular, incluyen los estudios de:
- Hemoglobina , por Chunyan et al., 2003.
- Hemaglutinina A del virus de la influenza , por Isin et al., 2002.
- Tubulina , por Keskin et al., 2002. - Transcriptasa inversa
del VIH-1 complejada con diferentes inhibidores, por Temiz y Bahar, 2002. - Proteasa del VIH-1 , por Micheletti et al., 2004; Vincenzo et al., 2006. - ADN-polimerasa, de Delarue y Sanejouand, 2002. - Proteínas motoras , de Zheng y Brooks, 2005; Zheng y Brooks, 2005; Zheng y Doniach, 2003. - Proteínas de membrana que incluyen canales de potasio, de Shrivastava y Bahar, 2006. - Rodopsina , de Rader et al., 2004. - Receptor nicotínico de acetilcolina , de Hung et al., 2005; Taly et al., 2005. - Familia de actividad auxiliar 9 y familia de actividad auxiliar 10 de monooxigenasas de polisacáridos líticos por Arora et al., 2019 [1] y algunos más.

Servidores web ANM

El servidor web ANM desarrollado por Eyal E, Yang LW, Bahar I. en 2006, presenta una interfaz basada en web para realizar cálculos ANM, cuyas principales fortalezas son la capacidad de computación rápida y las capacidades gráficas fáciles de usar para analizar e interpretar. las salidas.

• Servidor web del modelo de red anisotrópica. [2]
• Servidor ANM. [3]

Referencias

1. "Anisotropía de la dinámica de fluctuación de proteínas con un modelo de red elástica", AR Atilgan et al., Biophys. J. 80, 505 (2001).
2. "Modelo de red anisotrópica: evaluación sistemática y una nueva interfaz web", Eyal E, Yang LW, Bahar I. Bioinformática . 22, 2619–2627, (2006)
3. "Dinámica de proteínas predicha por simulaciones de dinámica molecular y enfoques analíticos: aplicación al inhibidor de alfa-amilasa", Doruker, P, Atilgan, AR & Bahar, I, Proteins , 15, 512–524, (2000).
4. Hinsen, K. (1998) "Análisis de movimientos de dominio mediante cálculos aproximados en modo normal", Proteins , 33, 417–429. PMID  11159421
5. Bahar, I. et al. (1997) "Evaluación directa de fluctuaciones térmicas en proteínas utilizando un potencial armónico de un solo parámetro". Plegar Des , 2, 173–181
6. Chennubhotla, C. et al. (2005) "Modelos de redes elásticas para comprender la maquinaria biomolecular: de enzimas a conjuntos supramoleculares". Phys Biol , 2, págs. 173-180.
7. Cui, Q. y Bahar, I. (2006) Análisis en modo normal: teoría y aplicaciones a sistemas biológicos y químicos . Chapman & Hall/CRC, Boca Ratón, FL.
8. Arora et al. (2019) "La dinámica estructural de las monoxigenasas de polisacáridos líticos revela una región de unión al sustrato altamente flexible". Modelo de gráfico J Mol , 88, 1–10. [4]

Ver también

• modelo de red gaussiana