Modelo de red gaussiana

Figura 1: Representación del modelo de red gaussiana (GNM) de la partícula central del nucleosoma (PDB id: 1KX4). Las perlas/nodos representan los residuos (aminoácidos, gris; y nucleótidos en sus átomos P (naranja), C4' y C2 (blanco). Los nodos están conectados por resortes elásticos (gris claro para proteínas intramoleculares, amarillo para ADN/ARN intramoleculares y cian (proteína-ADN intermolecular).

El modelo de red gaussiana (GNM) es una representación de una macromolécula biológica como una red elástica de masa y resorte para estudiar, comprender y caracterizar los aspectos mecánicos de su dinámica a gran escala a largo plazo . El modelo tiene una amplia gama de aplicaciones, desde pequeñas proteínas como enzimas compuestas de un solo dominio , hasta grandes conjuntos macromoleculares como un ribosoma o una cápside viral . La dinámica del dominio de la proteína juega un papel clave en una multitud de procesos de reconocimiento molecular y señalización celular . Los dominios de proteínas, conectados por dominios de enlace flexibles intrínsecamente desordenados, inducen alosterio de largo alcance a través de la dinámica del dominio de la proteína . Los modos dinámicos resultantes no se pueden predecir generalmente a partir de las estructuras estáticas de la proteína completa o de los dominios individuales.

El modelo de red gaussiana es un enfoque minimalista y de grano grueso para estudiar las moléculas biológicas. En el modelo, las proteínas se representan mediante nodos que corresponden a los carbonos α de los residuos de aminoácidos. De manera similar, las estructuras de ADN y ARN se representan con uno a tres nodos para cada nucleótido . El modelo utiliza la aproximación armónica para modelar las interacciones. Esta representación de grano grueso hace que los cálculos sean computacionalmente económicos.

A nivel molecular, muchos fenómenos biológicos, como la actividad catalítica de una enzima , ocurren en escalas de tiempo que van desde nanosegundos hasta milisegundos. Todas las técnicas de simulación de átomos, como las simulaciones de dinámica molecular , rara vez alcanzan una longitud de trayectoria de microsegundos, dependiendo del tamaño del sistema y de los recursos computacionales accesibles. El análisis en modo normal en el contexto de los modelos de redes elásticas (NE) o de redes GNM en general, proporciona información sobre los comportamientos dinámicos funcionales a mayor escala de las macromoléculas. Aquí, el modelo captura los movimientos funcionales del estado nativo de una biomolécula a costa del detalle atómico. La inferencia obtenida a partir de este modelo es complementaria a las técnicas de simulación de detalles atómicos.

Otro modelo para la dinámica de proteínas basado en redes elásticas de masa y resorte es el Modelo de Red Anisotrópica .

Teoría del modelo de red gaussiana

Figura 2: Representación esquemática de los nodos en la red elástica de GNM. Cada nodo está conectado a sus vecinos espaciales mediante resortes uniformes. El vector de distancia entre dos nodos, i y j , se muestra con una flecha y se etiqueta como R _ij . Las posiciones de equilibrio de los nodos i y j , R ⁰ _i y R ⁰ _j , se muestran en el sistema de coordenadas xyz. R ⁰ _ij es la distancia de equilibrio entre los nodos i y j . Los vectores de fluctuación instantánea, ΔR _i y ΔR _j , y el vector de distancia instantánea, R _ij , se muestran con las flechas discontinuas.

El modelo de red gaussiana fue propuesto por Bahar, Atilgan, Haliloglu y Erman en 1997. ^{[1] [2]} El GNM se analiza a menudo mediante el análisis de modo normal, que ofrece una formulación analítica y una solución única para cada estructura. El análisis de modo normal GNM difiere de otros análisis de modo normal en que se basa exclusivamente en la topología de contacto entre residuos, influenciada por la teoría de elasticidad de Flory ^[3] y el modelo de Rouse ^[4] y no tiene en cuenta la direccionalidad tridimensional de los movimientos.

Representación de la estructura como una red elástica

La Figura 2 muestra una vista esquemática de la red elástica estudiada en GNM. Las perlas de metal representan los nodos en esta red gaussiana (residuos de una proteína) y los resortes representan las conexiones entre los nodos (interacciones covalentes y no covalentes entre residuos). Para los nodos i y j , los vectores de posición de equilibrio, R ⁰ _i y R ⁰ _j , el vector de distancia de equilibrio, R ⁰ _ij , los vectores de fluctuación instantánea, ΔR _i y ΔR _j , y el vector de distancia instantánea, R _ij , se muestran en la Figura 2. Los vectores de posición instantánea de estos nodos están definidos por R _i y R _j . La diferencia entre el vector de posición de equilibrio y el vector de posición instantánea del residuo i da el vector de fluctuación instantánea, ΔR _i = R _i - R ⁰ _i . Por lo tanto, el vector de fluctuación instantánea entre los nodos i y j se expresa como ΔR _ij = ΔR _j - ΔR _i = R _ij - R ⁰ _ij .

Potencial de la red gaussiana

La energía potencial de la red en términos de ΔR _i es

${\displaystyle V_{GNM}={\frac {\gamma }{2}}\left[\sum _{i,j}^{N}(\Delta R_{j}-\Delta R_{i})^{2}\right]={\frac {\gamma }{2}}\left[\sum _{i,j}^{N}\Delta R_{i}\Gamma _{ij}\Delta R_{j}\right]}$

donde γ es una constante de fuerza uniforme para todos los resortes y Γ _ij es el ij ésimo elemento de la matriz de Kirchhoff (o de conectividad) de contactos entre residuos, Γ , definida por

${\displaystyle \Gamma _{ij}=\left\{{\begin{matrix}-1,&{\mbox{if }}i\neq j&{\mbox{and }}R_{ij}\leq r_{c}\\0,&{\mbox{if }}i\neq j&{\mbox{and }}R_{ij}>r_{c}\\-\sum _{j,j\neq i}^{N}\Gamma _{ij},&{\mbox{if }}i=j\end{matrix}}\right.}$

r _c es una distancia de corte para interacciones espaciales y se toma como 7 Å para pares de aminoácidos (representados por sus carbonos α).

Expresando los componentes X, Y y Z de los vectores de fluctuación ΔR _i como ΔX ^T = [ΔX ₁ ΔX ₂ ..... ΔX _N ], ΔY ^T = [ΔY ₁ ΔY ₂ ..... ΔY _N ], y ΔZ ^T = [ΔZ ₁ ΔZ ₂ ..... ΔZ _N ], la ecuación anterior se simplifica a

${\displaystyle V_{GNM}={\frac {\gamma }{2}}[\Delta X^{T}\Gamma \Delta X+\Delta Y^{T}\Gamma \Delta Y+\Delta Z^{T}\Gamma \Delta Z]}$

Fundamentos de mecánica estadística

En el GNM, la distribución de probabilidad de todas las fluctuaciones, P ( ΔR ) es isotrópica

${\displaystyle P(\Delta R)=P(\Delta X,\Delta Y,\Delta Z)=p(\Delta X)p(\Delta Y)p(\Delta Z)}$

y gaussiano

${\displaystyle p(\Delta X)\propto \exp \left\{-{\frac {\gamma }{2k_{B}T}}\Delta X^{T}\Gamma \Delta X\right\}=\exp \left\{-{\frac {1}{2}}\left(\Delta X^{T}\left({\frac {k_{B}T}{\gamma }}\Gamma ^{-1}\right)^{-1}\Delta X\right)\right\}}$

donde k _B es la constante de Boltzmann y T es la temperatura absoluta. p ( ΔY ) y p ( ΔZ ) se expresan de manera similar. La función de densidad de probabilidad gaussiana N-dimensional con el vector de variable aleatoria x , el vector medio μ y la matriz de covarianza Σ es

${\displaystyle W(x,\mu ,\Sigma )={\frac {1}{\sqrt {(2\pi )^{N}|\Sigma |}}}\exp \left\{-{\frac {1}{2}}(x-\mu )^{T}\Sigma ^{-1}(x-\mu )\right\}}$

${\displaystyle {\sqrt {(2\pi )^{N}|\Sigma |}}}$normaliza la distribución y |Σ| es el determinante de la matriz de covarianza.

De manera similar a la distribución gaussiana, la distribución normalizada para ΔX ^T = [ΔX ₁ ΔX ₂ ..... ΔX _N ] alrededor de las posiciones de equilibrio se puede expresar como

${\displaystyle p(\Delta X)={\frac {1}{\sqrt {(2\pi )^{N}{\frac {k_{B}T}{\gamma }}|\Gamma ^{-1}|}}}\exp \left\{-{\frac {1}{2}}\left(\Delta X^{T}\left({\frac {k_{B}T}{\gamma }}\Gamma ^{-1}\right)^{-1}\Delta X\right)\right\}}$

La constante de normalización, también la función de partición Z _X , viene dada por

${\displaystyle Z_{X}=\int _{0}^{\infty }\exp \left\{-{\frac {1}{2}}\left(\Delta X^{T}\left({\frac {k_{B}T}{\gamma }}\Gamma ^{-1}\right)^{-1}\Delta X\right)\right\}d\Delta X}$

donde es la matriz de covarianza en este caso. Z _Y y Z _Z se expresan de manera similar. Esta formulación requiere la inversión de la matriz de Kirchhoff. En el GNM, el determinante de la matriz de Kirchhoff es cero, por lo tanto, el cálculo de su inversa requiere la descomposición en valores propios . Γ ⁻¹ se construye utilizando los N-1 valores propios distintos de cero y los vectores propios asociados. Las expresiones para p ( ΔY ) y p ( ΔZ ) son similares a las de p ( ΔX ). La distribución de probabilidad de todas las fluctuaciones en el GNM se convierte en ${\displaystyle {\frac {k_{B}T}{\gamma }}\Gamma ^{-1}}$

${\displaystyle P(\Delta R)=p(\Delta X)p(\Delta Y)p(\Delta Z)={\frac {1}{{Z_{X}}{Z_{Y}}{Z_{Z}}}}\exp \left\{-{\frac {3}{2}}\left(\Delta X^{T}\left({\frac {k_{B}T}{\gamma }}\Gamma ^{-1}\right)^{-1}\Delta X\right)\right\}}$

Para este sistema de masa y resorte, la constante de normalización en la expresión anterior es la función de partición GNM general, Z _GNM ,

${\displaystyle Z_{GNM}={Z_{X}}{Z_{Y}}{Z_{Z}}={(2\pi )^{3N/2}{\Biggl |}{{\frac {k_{B}T}{\gamma }}{\Gamma ^{-1}}}{\Biggr |}}^{3/2}}$

Valores esperados de fluctuaciones y correlaciones

Los valores esperados de las fluctuaciones de los residuos, < ΔR _i ² > (también llamadas fluctuaciones cuadráticas medias, MSF), y sus correlaciones cruzadas, < ΔR _i · ΔR _j > se pueden organizar como términos diagonales y fuera de la diagonal, respectivamente, de una matriz de covarianza. Con base en la mecánica estadística, la matriz de covarianza para ΔX está dada por

${\displaystyle <\Delta X\cdot \Delta X^{T}>=\int \Delta X\cdot \Delta X^{T}p(\Delta X)d\Delta X={\frac {k_{B}T}{\gamma }}\Gamma ^{-1}}$

La última igualdad se obtiene insertando el p( ΔX ) anterior y tomando la integral (gaussiana generalizada). Dado que,

${\displaystyle <\Delta X\cdot \Delta X^{T}>=<\Delta Y\cdot \Delta Y^{T}>=<\Delta Z\cdot \Delta Z^{T}>={\frac {1}{3}}<\Delta R\cdot \Delta R^{T}>}$

< ΔR _i ² > y < ΔR _i · ΔR _j > se sigue

${\displaystyle <\Delta R_{i}^{2}>={\frac {3k_{B}T}{\gamma }}(\Gamma ^{-1})_{ii}}$

${\displaystyle <\Delta R_{i}\cdot \Delta R_{j}>={\frac {3k_{B}T}{\gamma }}(\Gamma ^{-1})_{ij}}$

Descomposición modal

Los modos normales GNM se encuentran por diagonalización de la matriz de Kirchhoff, Γ = UΛU ^T . Aquí, U es una matriz unitaria, U ^T = U ⁻¹ , de los vectores propios u _i de Γ y Λ es la matriz diagonal de valores propios λ _i . La frecuencia y la forma de un modo se representan por su valor propio y vector propio, respectivamente. Dado que la matriz de Kirchhoff es semidefinida positiva, el primer valor propio, λ ₁ , es cero y el vector propio correspondiente tiene todos sus elementos iguales a 1/ √ N . Esto muestra que el modelo de red es traslacionalmente invariante.

Las correlaciones cruzadas entre las fluctuaciones de los residuos se pueden escribir como una suma sobre los N-1 modos distintos de cero como

${\displaystyle <\Delta R_{i}\cdot \Delta R_{j}>={\frac {3k_{B}T}{\gamma }}[U\Lambda ^{-1}U^{T}]_{ij}={\frac {3k_{B}T}{\gamma }}\sum _{k=1}^{N-1}\lambda _{k}^{-1}[u_{k}u_{k}^{T}]_{ij}}$

De ello se deduce que, [ ΔR _i · ΔR _j ], la contribución de un modo individual se expresa como

${\displaystyle [\Delta R_{i}\cdot \Delta R_{j}]_{k}={\frac {3k_{B}T}{\gamma }}\lambda _{k}^{-1}[u_{k}]_{i}[u_{k}]_{j}}$

donde [ u _k ] _i es el i- ésimo elemento de u _k .

Influencia de la densidad de empaquetamiento local

Por definición, un elemento diagonal de la matriz de Kirchhoff, Γ _ii , es igual al grado de un nodo en GNM que representa el número de coordinación del residuo correspondiente. Este número es una medida de la densidad de empaquetamiento local alrededor de un residuo dado. La influencia de la densidad de empaquetamiento local se puede evaluar mediante la expansión en serie de la matriz Γ ⁻¹ . Γ se puede escribir como una suma de dos matrices, Γ = D + O , que contienen elementos diagonales y elementos fuera de la diagonal de Γ .

Γ ⁻¹ = ( D + O ) ⁻¹ = [ D ( I + D ⁻¹ O ) ] ⁻¹ = ( I + D ⁻¹ O ) ⁻¹ D ⁻¹ = ( I - D ⁻¹ O + ...) D ⁻¹ = D ⁻¹ - D ⁻¹ O D ⁻¹ + ...

Esta expresión muestra que la densidad de empaquetamiento local hace una contribución significativa a las fluctuaciones esperadas de los residuos. ^[5] Los términos que siguen a la inversa de la matriz diagonal son contribuciones de las correlaciones posicionales a las fluctuaciones esperadas.

Aplicaciones GNM

Figura 3: Ejemplo de predicción teórica de fluctuaciones esperadas de residuos para el dominio catalítico de la proteína Cdc25B, una fosfatasa de especificidad dual del ciclo de división celular. A. Comparación de factores β de la estructura de rayos X (amarillo) y cálculos teóricos (rojo). B. Estructura del dominio catalítico de Cdc25B coloreada de acuerdo con la motilidad teórica de las regiones. Se espera que las regiones de color azul claro, por ejemplo, la hélice alfa superior junto al sitio catalítico de esta proteína, sean más móviles que el resto del dominio. C. Mapa de correlación cruzada, es decir, valores normalizados < ΔR _i · ΔR _j >. Las regiones de color rojo corresponden a movimientos colectivos de residuos y las regiones de color azul corresponden a movimientos no correlacionados. Los resultados se recuperan del servidor iGNM. El ID de PDB de Cdc25B es 1QB0.

Fluctuaciones de equilibrio

Las fluctuaciones de equilibrio de las moléculas biológicas se pueden medir experimentalmente. En la cristalografía de rayos X, el factor B (también llamado factor de Debye-Waller o factor de temperatura) de cada átomo es una medida de su fluctuación cuadrática media cerca de su posición de equilibrio en la estructura nativa. En los experimentos de RMN, esta medida se puede obtener calculando las diferencias cuadráticas medias entre diferentes modelos. En muchas aplicaciones y publicaciones, incluidos los artículos originales, se ha demostrado que las fluctuaciones esperadas de los residuos obtenidas por el GNM concuerdan bien con las fluctuaciones del estado nativo medidas experimentalmente. ^{[6] [7]} La ​​relación entre los factores B, por ejemplo, y las fluctuaciones esperadas de los residuos obtenidas a partir del GNM es la siguiente:

${\displaystyle B_{i}={\frac {8\pi ^{2}}{3}}<\Delta R_{i}\cdot \Delta R_{i}>={\frac {8\pi ^{2}k_{B}T}{\gamma }}(\Gamma ^{-1})_{ii}}$

La figura 3 muestra un ejemplo de cálculo de GNM para el dominio catalítico de la proteína Cdc25B, una fosfatasa de doble especificidad del ciclo de división celular .

Figura 4: Los modos lentos obtenidos a partir de los cálculos de GNM se representan en el dominio catalítico de Cdc2B. A. Gráfico del modo más lento. B. Mapeo de la amplitud de movimiento en el modo más lento sobre la estructura de la proteína. La hélice alfa cercana al sitio catalítico de este dominio es la región más móvil de la proteína a lo largo del modo más lento. Los valores esperados de fluctuaciones también fueron más altos en esta región, como se muestra en la Figura 3. Los resultados se recuperan del servidor iGNM. El ID de PDB de Cdc25B es 1QB0.

Significados físicos de los modos lento y rápido

La diagonalización de la matriz de Kirchhoff descompone los movimientos conformacionales en un espectro de modos colectivos. Los valores esperados de fluctuaciones y correlaciones cruzadas se obtienen a partir de combinaciones lineales de fluctuaciones a lo largo de estos modos normales. La contribución de cada modo se escala con la inversa de la frecuencia de ese modo. Por lo tanto, los modos lentos (de baja frecuencia) contribuyen más a las fluctuaciones esperadas. A lo largo de los pocos modos más lentos, se muestra que los movimientos son colectivos y globales y potencialmente relevantes para la funcionalidad de las biomoléculas. Los modos rápidos (de alta frecuencia), por otro lado, describen movimientos no correlacionados que no inducen cambios notables en la estructura. Los métodos basados ​​en GNM no proporcionan dinámicas reales sino solo una aproximación basada en la combinación e interpolación de modos normales. ^[8] Su aplicabilidad depende en gran medida de cuán colectivo sea el movimiento. ^{[8] [9]}

Otras aplicaciones específicas

Hay varias áreas importantes en las que el modelo de red gaussiana y otros modelos de red elástica han demostrado ser útiles. ^[10] Estos incluyen:

• Modelo de red basado en cuentas de resorte : en el modelo de red basado en cuentas de resorte, los resortes y las cuentas se utilizan como componentes en la red reticulada. Los resortes se reticulan para representar el comportamiento mecánico del material y unir el modelo de dinámica molecular (MD) y el modelo de elementos finitos (FE) (ver Figura 5). Las cuentas representan la masa material de los enlaces del grupo. Cada resorte se utiliza para representar un grupo de cadenas de polímero, en lugar de parte de una sola cadena de polímero. Esta simplificación permite unir diferentes modelos en múltiples escalas de longitud y mejora significativamente la eficiencia de la simulación. En cada paso de iteración en la simulación, las fuerzas en los resortes se aplican a los nodos en el centro de las cuentas, y se calculan los desplazamientos nodales equilibrados en todo el sistema. A diferencia del método de EF tradicional para obtener la tensión y la deformación, el modelo de resorte-cuenta proporciona los desplazamientos de los nodos y las fuerzas en los resortes. La deformación equivalente y la energía de deformación del modelo de red basado en cuentas de resorte se pueden definir y calcular utilizando los desplazamientos de los nodos y las características del resorte. Además, los resultados del modelo de red se pueden ampliar para obtener la respuesta estructural a macroescala utilizando el análisis de elementos finitos. ^{[11] [12]}
• Descomposición de regiones y dominios flexibles/rígidos de proteínas ^{[13] [14] [15]}
• Caracterización de movimientos funcionales y sitios/residuos funcionalmente importantes de proteínas, enzimas y grandes conjuntos macromoleculares ^{[16] [11] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]}
• Refinamiento y dinámica de datos estructurales de baja resolución, p. ej., microscopía crioelectrónica ^{[27] [28] [29] [30]}
• Reemplazo molecular para resolver estructuras de rayos X , cuando se produjo un cambio conformacional , con respecto a una estructura conocida ^[31]
• Integración con modelos atomísticos y simulaciones ^{[32] [33]}
• Investigación de las vías de plegamiento/desplegamiento y su cinética. ^{[34] [35]}
• Anotación de la implicación funcional en la evolución molecular ^{[36] [37]}

Servidores web

En la práctica, se pueden realizar dos tipos de cálculos. El primer tipo (el GNM en sí) hace uso de la matriz de Kirchhoff . ^{[1] [2]} El segundo tipo (más específicamente llamado el Modelo de Red Elástica o el Modelo de Red Anisotrópica) hace uso de la matriz de Hesse asociada al conjunto correspondiente de resortes armónicos. ^[38] Ambos tipos de modelos se pueden utilizar en línea, utilizando los siguientes servidores.

Servidores GNM

• iGNM: una base de datos de movimientos funcionales de proteínas basada en GNM http://ignm.ccbb.pitt.edu ^[39]
• oGNM: Cálculo en línea de dinámica estructural utilizando GNM https://web.archive.org/web/20070516042756/http://ignm.ccbb.pitt.edu/GNM_Online_Calculation.htm

Servidores ENM/ANM

• Servidor web del modelo de red anisotrópica http://www.ccbb.pitt.edu/anm ^[40]
• elNemo: Interfaz web para el modelo de red elástica http://www.sciences.univ-nantes.fr/elnemo/
• AD-ENM: Análisis de la dinámica de un modelo de red elástica http://enm.lobos.nih.gov/
• WEBnm@: Servidor web para análisis de proteínas en modo normal http://apps.cbu.uib.no/webnma/home

Otros servidores relevantes

• ProDy: una interfaz de programación de aplicaciones (API) en Python que integra análisis GNM y ANM y varias herramientas de análisis y visualización de estructuras y secuencias moleculares: http://prody.csb.pitt.edu ^{[41] [42]}
• HingeProt: un algoritmo para la predicción de la bisagra de proteínas utilizando modelos de redes elásticas http://www.prc.boun.edu.tr/appserv/prc/hingeprot/, o http://bioinfo3d.cs.tau.ac.il/HingeProt/hingeprot.html
• DNABindProt: un servidor para la determinación de posibles sitios de unión al ADN de las proteínas http://www.prc.boun.edu.tr/appserv/prc/dnabindprot/
• MolMovDB: una base de datos de movimientos macromoleculares: http://www.molmovdb.org/

Véase también

• Distribución gaussiana
• Oscilador armónico
• Ley de Hooke
• Dinámica molecular
• Modo normal
• Análisis de componentes principales
• Dinámica de proteínas
• Elasticidad del caucho
• Mecánica estadística

Referencias

Fuentes primarias

• Bahar, I.; Atilgan, AR; Erman, B. (1997). "Evaluación directa de fluctuaciones térmicas en proteínas usando un potencial armónico de un solo parámetro". Folding & Design . 2 (3): 173–181. doi :10.1016/s1359-0278(97)00024-2. PMID  9218955.
• Haliloglu, T. Bahar; Erman, B. (1997). "Dinámica gaussiana de proteínas plegadas". Phys. Rev. Lett . 79 (16): 3090–3093. Bibcode :1997PhRvL..79.3090H. doi :10.1103/physrevlett.79.3090.
• Cui Q, Bahar I, (2006). Análisis del modo normal: teoría y aplicaciones a sistemas biológicos y químicos, Chapman & Hall/CRC, Londres, Reino Unido

Citas específicas

1. Bahar, I.; Atilgan, AR; Erman, B. (1997). "Evaluación directa de fluctuaciones térmicas en proteínas usando un potencial armónico de un solo parámetro". Folding & Design . 2 (3): 173–181. doi :10.1016/s1359-0278(97)00024-2. PMID  9218955.
2. Haliloglu, T. Bahar; Erman, B (1997). "Dinámica gaussiana de proteínas plegadas". Phys. Rev. Lett . 79 (16): 3090–3093. Código Bibliográfico :1997PhRvL..79.3090H. doi :10.1103/physrevlett.79.3090.
3. Flory, PJ (1976). "Termodinámica estadística de redes aleatorias". Proc. R. Soc. Lond. A . 351 (1666): 351. Bibcode :1976RSPSA.351..351F. doi :10.1098/rspa.1976.0146. S2CID  122325882.
4. Rouse, PE (1953). "Una teoría de las propiedades viscoelásticas lineales de soluciones diluidas de polímeros en espiral". J. Chem. Phys . 21 (7): 1272. Bibcode :1953JChPh..21.1272R. doi :10.1063/1.1699180.
5. Halle, B (2002). "Flexibilidad y empaquetamiento en proteínas". Proc. Natl. Sci. USA . 99 (3): 1274–1279. Bibcode :2002PNAS...99.1274H. doi : 10.1073/pnas.032522499 . PMC 122180 . PMID  11818549. 
6. Bahar, I.; Wallqvist, A.; Covell, DG; Jernigan, RL (1998). "Correlación entre el intercambio de hidrógeno en estado nativo y las fluctuaciones cooperativas de residuos a partir de un modelo simple". Bioquímica . 37 (4): 1067–1075. CiteSeerX 10.1.1.551.9055 . doi :10.1021/bi9720641. PMID  9454598. 
7. Bahar, I.; Atilgan, AR; Demirel, MC; Erman, B. (1998). "Dinámica vibracional de las proteínas: Importancia de los modos lento y rápido en relación con la función y la estabilidad". Phys. Rev. Lett . 80 (12): 2733–2736. Bibcode :1998PhRvL..80.2733B. doi :10.1103/physrevlett.80.2733. S2CID  1070176.
8. Kmiecik, Sebastian; Kouza, Maksim; Badaczewska-Dawid, Aleksandra E.; Kloczkowski, Andrzej; Kolinski, Andrzej (2018). "Modelado de la flexibilidad estructural de proteínas y dinámica a gran escala: simulaciones de grano grueso y modelos de redes elásticas". Revista internacional de ciencias moleculares . 19 (11): 3496. doi : 10.3390/ijms19113496 . PMC 6274762 . PMID  30404229. 
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