Es uno de los cuatro hijos de Alice Imes y Steven Mo'Nique Imes Jr.
Ella se inició en la comedia en el centro de Baltimore Comedy Factory Outlet, cuando su hermano Steve la desafió a realizar en una noche de micrófono abierto.
Mo'Nique se convirtió en actriz cuando consiguió el papel de Nicole "Nikki" Parker en la comedia de televisión The Parkers (1999-2004).
Durante este período, realizó numerosas apariciones en programas cómicos, como Showtime at the Apollo, Def Comedy Jam y Thank God You're Here, entre otros.
En marzo de 2002 participó en la obra teatral The Vagina Monologues (Monólogos de la vagina) con gran acogida por parte del público y los críticos.