La recombinación mitótica es un tipo de recombinación genética que puede ocurrir en células somáticas durante su preparación para la mitosis en organismos tanto sexuales como asexuales. En organismos asexuales, el estudio de la recombinación mitótica es una forma de entender el vínculo genético porque es la única fuente de recombinación dentro de un individuo. [1] Además, la recombinación mitótica puede dar como resultado la expresión de alelos recesivos en un individuo que de otro modo sería heterocigoto . Esta expresión tiene implicaciones importantes para el estudio de la tumorigénesis y los alelos recesivos letales. [1] [2] La recombinación homóloga mitótica ocurre principalmente entre cromátidas hermanas después de la replicación (pero antes de la división celular). La recombinación homóloga entre hermanas suele ser genéticamente silenciosa. Durante la mitosis, la incidencia de recombinación entre cromátidas homólogas no hermanas es sólo aproximadamente el 1% de la que ocurre entre cromátidas hermanas. [3]
El descubrimiento de la recombinación mitótica provino de la observación de manchas gemelas en Drosophila melanogaster . Este manchado gemelo, o manchado en mosaico, se observó en D. melanogaster ya en 1925, pero no fue hasta 1936 que Curt Stern lo explicó como resultado de una recombinación mitótica. Antes del trabajo de Stern, se planteó la hipótesis de que la manchado de gemelos ocurría porque ciertos genes tenían la capacidad de eliminar el cromosoma en el que estaban ubicados. [4] Experimentos posteriores descubrieron cuándo se produce la recombinación mitótica en el ciclo celular y los mecanismos detrás de la recombinación.
La recombinación mitótica puede ocurrir en cualquier locus, pero es observable en individuos que son heterocigotos en un locus determinado. Si un evento de cruce entre cromátidas no hermanas afecta ese locus, entonces ambos cromosomas homólogos tendrán una cromátida que contiene cada genotipo. El fenotipo resultante de las células hijas depende de cómo se alinean los cromosomas en la placa metafásica . Si las cromátidas que contienen diferentes alelos se alinean en el mismo lado de la placa, las células hijas resultantes aparecerán heterocigotas y serán indetectables, a pesar del evento de cruce. Sin embargo, si las cromátidas que contienen los mismos alelos se alinean en el mismo lado, las células hijas serán homocigotas en ese locus. Esto da como resultado el manchado gemelo , donde una célula presenta el fenotipo homocigótico recesivo y la otra célula tiene el fenotipo homocigótico de tipo salvaje. Si esas células hijas se replican y dividen, las manchas gemelas seguirán creciendo y reflejarán el fenotipo diferencial.
La recombinación mitótica tiene lugar durante la interfase . Se ha sugerido que la recombinación tiene lugar durante G1, cuando el ADN está en su fase de dos cadenas, y se replica durante la síntesis de ADN. [5] También es posible que la rotura del ADN que conduce a la recombinación mitótica ocurra durante G1, pero que la reparación ocurra después de la replicación. [6] [7]
En la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae , las mutaciones en varios genes necesarios para la recombinación mitótica (y meiótica) provocan una mayor sensibilidad a la inactivación por radiación y/o sustancias químicas genotóxicas . [8] Por ejemplo, el gen rad52 es necesario para la recombinación mitótica [9] así como para la recombinación meiótica. [10] Las células de levadura mutantes Rad52 tienen una mayor sensibilidad a la destrucción por rayos X , metanosulfonato de metilo y el agente reticulante del ADN 8-metoxipsoraleno más luz UV, lo que sugiere que se requiere una reparación recombinante mitótica para eliminar los diferentes daños al ADN causados por estos. agentes.
Los mecanismos detrás de la recombinación mitótica son similares a los de la recombinación meiótica. Estos incluyen el intercambio de cromátidas hermanas y mecanismos relacionados con la reparación de roturas de doble hebra del ADN mediante recombinación homóloga , como el recocido de una sola hebra, el recocido de hebras dependiente de la síntesis ( SDSA ) y la conversión de genes a través de un intermediario de doble unión Holliday o SDSA. Además, la recombinación mitótica no homóloga es una posibilidad y, a menudo, puede atribuirse a la unión de extremos no homólogos . [6] [7] [11] [12]
Existen varias teorías sobre cómo se produce el cruce mitótico. En el modelo cruzado simple, los dos cromosomas homólogos se superponen en o cerca de un sitio frágil cromosómico (SFC) común. Esto provoca una rotura de doble hebra [13] , que luego se repara con una de las dos hebras. Esto puede hacer que las dos cromátidas cambien de lugar. En otro modelo, dos cromátidas hermanas superpuestas forman una unión doble de Holliday en un sitio de repetición común y luego se cortan de tal manera que cambian de lugar. En cualquiera de los modelos, no se garantiza que los cromosomas se intercambien de manera uniforme, o incluso que se vuelvan a unir en lados opuestos, por lo que la mayoría de los patrones de escisión no resultan en ningún evento de cruce. El comercio desigual introduce muchos de los efectos nocivos del cruce mitótico.
Alternativamente, puede ocurrir un cruce durante la reparación del ADN [14] si, debido a un daño extenso, se elige el cromosoma homólogo como plantilla en lugar de la cromátida hermana. Esto conduce a la síntesis de genes , ya que una copia del alelo se copia frente al cromosoma homólogo y luego se sintetiza en la brecha del cromosoma dañado. El efecto neto de esto sería un cromosoma heterocigoto y un cromosoma homocigoto .
Se sabe que el cruce mitótico ocurre en D. melanogaster , algunos hongos que se reproducen asexualmente y en células humanas normales, donde el evento puede permitir que se expresen alelos normalmente recesivos que causan cáncer y así predisponer a la célula en la que ocurre al desarrollo de cáncer . Alternativamente, una célula puede convertirse en un mutante homocigótico para un gen supresor de tumores, lo que lleva al mismo resultado. [2] Por ejemplo, el síndrome de Bloom es causado por una mutación en la helicasa RecQ , que desempeña un papel en la replicación y reparación del ADN. Esta mutación conduce a altas tasas de recombinación mitótica en ratones, y esta tasa de recombinación es a su vez responsable de causar susceptibilidad tumoral en esos ratones. [15] Al mismo tiempo, la recombinación mitótica puede ser beneficiosa: puede desempeñar un papel importante en la reparación de roturas de doble cadena y puede ser beneficiosa para el organismo si tener alelos dominantes homocigotos es más funcional que el estado heterocigoto. [2] Para su uso en la experimentación con genomas en organismos modelo como Drosophila melanogaster , la recombinación mitótica se puede inducir mediante rayos X y el sistema de recombinación FLP-FRT . [dieciséis]