La flufenamida melfalán , vendida bajo las marcas Pepaxto y Pepaxti , es un medicamento contra el cáncer que se utiliza para tratar el mieloma múltiple . [6] [7]
Las reacciones adversas más comunes incluyen fatiga, náuseas, diarrea, temperatura corporal elevada e infecciones del tracto respiratorio. [6] [8]
La flufenamida melfalán fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2021, [7] [9] [8] y en la Unión Europea en agosto de 2022. [5]
En los Estados Unidos, antes de su retirada del mercado, la flufenamida melfalán estaba indicada en combinación con dexametasona para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario , con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido al menos cuatro líneas de terapia previas y cuya enfermedad era refractaria a al menos un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal dirigido a CD-38. [6] [7] [8]
En la Unión Europea, la flufenamida melfalán está indicada, en combinación con dexametasona, para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos tres líneas de terapias previas, cuya enfermedad es refractaria a al menos un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38, y que han demostrado progresión de la enfermedad durante o después de la última terapia. [5]
La flufenamida melfalán se metaboliza por hidrólisis de la aminopeptidasa y por hidrólisis espontánea en N-mostaza. [10]
El melfalán flufenamida es un citotóxico potenciado por peptidasa (PEnC) con una administración dirigida dentro de las células tumorales del melfalán , un quimioterapéutico clásico ampliamente utilizado que pertenece a un grupo de agentes alquilantes desarrollados hace más de 50 años. Desde entonces, se ha acumulado una experiencia clínica sustancial sobre el melfalán. Se han desarrollado e investigado numerosos derivados del melfalán, diseñados para aumentar la actividad o la selectividad, in vitro o en modelos animales. [11] El melfalán flufenamida se sintetizó, en parte debido a la experiencia previa de un cóctel de péptidos alquilantes llamado Peptichemio [12]
En comparación con el melfalán, el melfalán flufenamida exhibe una actividad in vitro e in vivo significativamente mayor en varios modelos de cáncer humano. [1] [2] [13] [14] [15] [12] [16] [17] Un estudio preclínico, realizado en el Dana–Farber Cancer Institute , demostró que el melfalán flufenamida indujo apoptosis en líneas celulares de mieloma múltiple, incluso aquellas resistentes al tratamiento convencional (incluido el melfalán). [16] También se observaron efectos in vivo en animales xenoinjertados, y se cree que los resultados confirmados por M Chesi y colaboradores, en un modelo único de ratón genéticamente modificado de mieloma múltiple, son predictivos de la eficacia clínica. [18]
Químicamente, el fármaco se describe mejor como el éster etílico de un dipéptido que consiste en melfalán y el aminoácido 4-fluoro- L - fenilalanina .
El análisis farmacocinético de las muestras de plasma mostró una rápida formación de melfalán; las concentraciones generalmente superaron las de melfalán flufenamida durante la infusión en curso. El melfalán flufenamida desapareció rápidamente del plasma después de la infusión, mientras que el melfalán típicamente alcanzó su nivel máximo unos minutos después del final de la infusión. Esto sugiere que el melfalán flufenamida se distribuye rápida y ampliamente a los tejidos extravasales, en los que se forma el melfalán y luego se redistribuye al plasma. [1]
Esta rápida desaparición del plasma se debe probablemente a enzimas hidrolíticas. [19] La ectopeptidasa dependiente de Zn(2+) (también conocida como alanina aminopeptidasa ), degrada proteínas y péptidos con un aminoácido neutro en el extremo N. La aminopeptidasa N se sobreexpresa con frecuencia en tumores y se ha asociado con el crecimiento de diferentes cánceres humanos, lo que sugiere que es un objetivo adecuado para la terapia anticancerosa. [20]
En un ensayo de fase 1 en humanos, no se observaron efectos tóxicos limitantes de la dosis (DLT) con dosis más bajas. Con dosis superiores a 50 mg, se observaron neutropenias y trombocitopenias reversibles, especialmente evidentes en pacientes que habían recibido un tratamiento previo intenso. [1] Estos efectos secundarios son comunes a la mayoría de las quimioterapias, incluidos los agentes alquilantes en general.
No se han publicado estudios sobre interacciones farmacológicas. Varios estudios in vitro indican que la melfalán flufenamida puede combinarse con éxito con la quimioterapia estándar o con agentes dirigidos. [21] [16]
En un ensayo de fase 1/2, en pacientes con tumores sólidos refractarios a la terapia estándar, la evaluación de la respuesta mostró una estabilización de la enfermedad en la mayoría de los pacientes. [1] [17] En pacientes con mieloma múltiple (MMRR) recidivante y refractario, se observó una actividad prometedora en pacientes con MMRR fuertemente pretratados en los que las terapias convencionales habían fallado; la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 9,4 meses y la duración de la respuesta fue de 9,6 meses. [22]
La eficacia se evaluó en HORIZON (NCT02963493), un ensayo multicéntrico de un solo brazo. [6] Los pacientes elegibles debían tener mieloma múltiple refractario en recaída. [6] Los pacientes recibieron melfalán flufenamida 40 mg por vía intravenosa el día 1 y dexametasona 40 mg por vía oral (20 mg para pacientes ≥75 años de edad) el día 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. [6] La eficacia se evaluó en una subpoblación de 97 pacientes que recibieron cuatro o más líneas de terapia previas y fueron refractarios a al menos un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo dirigido a CD38. [6] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó melfalán flufenamida basándose en la evidencia de un ensayo clínico de 157 adultos con mieloma múltiple. [8] El ensayo se llevó a cabo en 17 sitios en cuatro países de España, Francia, Italia y Estados Unidos. [8]
La FDA concedió la solicitud de melfalán flufenamida bajo los programas de revisión prioritaria y de medicamentos huérfanos . [6] [23]
En octubre de 2021, Oncopeptides AB anunció la retirada de Pepaxto del mercado estadounidense después de que los datos del ensayo OCEAN no mostraran ninguna mejora en términos de supervivencia general frente a pomalidomida en el grupo ITT (19,8 meses en el grupo de melfalán flufenamida frente a 25,0 meses en el grupo de pomalidomida, HR 1,10, IC del 95% 0,85-1,44, p = 0,47). [24] [25]
En junio de 2022, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Pepaxti, destinado al tratamiento del mieloma múltiple. [26] El solicitante de este medicamento es Oncopeptides AB. [26] La melfalán flufenamida fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en agosto de 2022. [5] [27]
Melfalán flufenamida es la denominación común internacional (DCI). [28]
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .