En química orgánica , la síntesis de Madelung es una reacción química que produce indoles (sustituidos o no sustituidos) mediante la ciclización intramolecular de N -fenilamidas utilizando una base fuerte a alta temperatura. La síntesis de Madelung fue descrita en 1912 por Walter Madelung, cuando observó que el 2-fenilindol se sintetizaba utilizando N -benzoil-o- toluidina y dos equivalentes de etóxido de sodio en una reacción calentada y sin aire. Las condiciones de reacción comunes incluyen el uso de alcóxido de sodio o potasio como base en disolventes de hexano o tetrahidrofurano , a temperaturas que oscilan entre 200 y 400 °C. También se requiere un paso de hidrólisis en la síntesis. La síntesis de Madelung es importante porque es una de las pocas reacciones conocidas que producen indoles a partir de una ciclización térmica catalizada por una base de N-acil-o-toluidinas.
Son posibles variantes con otras bases o sustituyentes adicionales, pero el método se limita esencialmente a la preparación de 2-alquinilindoles (no fácilmente accesibles mediante sustitución aromática electrofílica ) debido a las condiciones de reacción vigorosas. A continuación se presenta un mecanismo de reacción detallado para la síntesis de Madelung.
La reacción comienza con la extracción de un hidrógeno del nitrógeno del sustituyente amida y la extracción de un hidrógeno bencílico del sustituyente orto al sustituyente amida por una base fuerte. A continuación, el carbanión resultante de la extracción del hidrógeno bencílico realiza un ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico electrófilo del grupo amida. Cuando esto ocurre, el enlace pi de la amida se convierte en un par solitario , creando un oxígeno con carga negativa . Después de estos pasos iniciales, ya no se requiere una base fuerte y debe ocurrir la hidrólisis. El nitrógeno con carga negativa se protona para recuperar su carga neutra, y el oxígeno se protona dos veces para albergar una carga positiva con el fin de convertirse en un buen grupo saliente . Un par solitario del nitrógeno forma un enlace pi para expulsar el grupo saliente con carga positiva, y también hace que el nitrógeno albergue una carga positiva. El paso final de la reacción es una reacción de eliminación (específicamente una reacción E2 ), que implica la extracción del otro hidrógeno que alguna vez fue bencílico, antes de que se formara el compuesto bicíclico , cuyos electrones se convierten en un nuevo enlace pi en el sistema de anillos. Esto permite que el enlace pi formado por el nitrógeno en el paso anterior se convierta nuevamente en un par solitario en el nitrógeno para restaurar la carga neutra del nitrógeno.
Se han aplicado varias técnicas para aumentar el rendimiento del producto indólico deseado . Cuando el anillo aromático tiene sustituyentes donadores de electrones se obtienen mayores rendimientos, y lo contrario es cierto cuando el anillo aromático tiene sustituyentes atractores de electrones . [1] Sin embargo, cuando el sustituyente R5 es un sustituyente atractor de electrones, el rendimiento aumenta en lugar de disminuir. Además, la eficiencia de la reacción también depende en gran medida del volumen del sustituyente R6. Cuanto más voluminoso sea este grupo, menos eficiente será la reacción. Las condiciones requeridas para la síntesis de Madelung son bastante severas. Afortunadamente, las modificaciones mencionadas anteriormente se han aplicado desde entonces para mejorar su practicidad, trabajando para disminuir la temperatura requerida a la que se realiza la reacción y aumentar el rendimiento del producto deseado. Por ejemplo, cuando se colocan donadores de electrones en el anillo aromático de la N-fenilamida y se sustituye un sustituyente atractor de electrones en R5, la temperatura requerida para la reacción disminuye a aproximadamente 25 °C. [1] Aún más impresionante es el descubrimiento de que la temperatura necesaria para la síntesis de Madelung disminuye hasta un rango de temperatura de -20 a 25 °C cuando se utilizan bases de butil litio (BuLi) y diisopropilamida de litio (LDA), y cuando se utiliza tetrahidrofurano como disolvente. [2] Esta modificación particular, el uso de cualquiera de estas bases mediadas por metales, se denomina variación de Madelung-Houlihan. [3]
La síntesis de Madelung tiene muchas aplicaciones importantes en química , bioquímica y química industrial . Esta reacción fue útil para sintetizar, con un rendimiento del 81%, el alcaloide indólico tremorgénico de arquitectura compleja (-)-penitrem D, una molécula producida naturalmente por el hongo del cornezuelo que causa varias enfermedades musculares y neurológicas en el ganado . [4] Debido a que esta toxina en última instancia causa problemas económicos significativos en la industria ganadera, comprender cómo sintetizar y descomponer fácilmente el alcaloide (-)-penitrem D es de gran importancia. No obstante, la síntesis de una molécula tan compleja fue, en sí misma, una hazaña increíble.
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Otra faceta en la que la síntesis de Madelung ha resultado útil es en la síntesis de 2,6-difenil-1,5-diaza-1,5-dihidro-s-indaceno, a partir de 2,5-dimetil-1,4-fenilendiamina. [5]
Esta síntesis se realizó sin modificar la síntesis de Madelung, utilizando una base de etóxido de sodio a una temperatura de 320 a 330 °C. Se ha demostrado que este indaceno es un diodo orgánico emisor de luz que puede tener importantes aplicaciones para pantallas de luz de bajo costo en la industria comercial.
La síntesis de Madelung modificada por Smith, también llamada síntesis de indol de Smith, fue descubierta en 1986 por Amos Smith y su equipo de investigación. Esta síntesis emplea una reacción de condensación de reactivos de organolitio derivados de 2-alquil-N- trimetilsilil anilinas mediante ésteres o ácidos carboxílicos para producir indoles sustituidos. [6] Esta síntesis ha demostrado ser aplicable a una amplia variedad de anilinas sustituidas, incluidas aquellas con grupos alquilo , metoxi y haluro , y puede reaccionar con ésteres o lactonas no enolizables para producir intermediarios de N-litioketamina. Estos intermediarios luego experimentan una olefinación de Peterson de heteroátomos intramolecular para producir indolininas, que luego se tautomerizan a indoles 2-sustituidos. La síntesis de indol de Smith es una de las modificaciones más importantes de la síntesis de Madelung.
La síntesis del indol de Smith comienza con el uso de dos equivalentes de un reactivo de organolitio (ya que los reactivos de organolitio son bases muy fuertes) para extraer un hidrógeno tanto del sustituyente alquilo como del nitrógeno, lo que da como resultado una carga negativa en ambos. La síntesis procede con un ataque nucleofílico del carbanión sobre el carbono carbonílico electrófilo del éster o ácido carboxílico. Cuando esto ocurre, el enlace pi del electrófilo se convierte en un par solitario en el oxígeno. Estos pares solitarios luego se reconvierten nuevamente en un enlace pi, lo que da como resultado la expulsión del grupo -OR. A continuación, el nitrógeno cargado negativamente realiza un ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico electrófilo adyacente, lo que nuevamente hace que el enlace pi del electrófilo se convierta en un par solitario en el oxígeno. Este oxígeno cargado negativamente realiza entonces un ataque nucleofílico sobre el átomo de silicio del grupo trimetilsililo (TMS), lo que da como resultado un compuesto tricíclico, un átomo de silicio cargado positivamente y un átomo de oxígeno neutro. La síntesis se lleva a cabo mediante una olefinación de Peterson de heteroátomos intramolecular , que finalmente da como resultado una reacción de eliminación que expulsa un grupo TMSO y forma un enlace pi en el anillo de cinco miembros en el átomo de nitrógeno. Luego, se produce la tautomería ceto-enólica, lo que da como resultado el producto deseado.
