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MIH9

La miosina-9, también conocida como miosina, cadena pesada 9, cadena pesada de miosina no muscular o cadena pesada de miosina no muscular IIa (NMMHC-IIA), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MYH9 . [5] [6]

La miosina no muscular IIA (NM IIA) se expresa en la mayoría de las células y tejidos, donde participa en una variedad de procesos que requieren fuerza contráctil, como la citocinesis, la migración celular, la polarización y la adhesión, el mantenimiento de la forma celular y la transducción de señales. Las miosinas II son proteínas motoras que forman parte de una superfamilia compuesta por más de 30 clases. [7] [8] [9] Las miosinas de clase II incluyen miosinas musculares y no musculares que están organizadas como moléculas hexaméricas que constan de dos cadenas pesadas (230 kDa), dos cadenas ligeras reguladoras (20 kDa) que controlan la actividad de la miosina y dos cadenas ligeras esenciales (17 kDa), que estabilizan la estructura de la cadena pesada. [10] [11] [12] [13] [14]

Estructura de genes y proteínas

MYH9 es un gen grande que abarca más de 106 pares de bases kilo en el cromosoma 22q12.3. Está compuesto por 41 exones con el primer ATG del marco de lectura abierto localizado en el exón 2 y el codón de terminación en el exón 41. Codifica la cadena pesada de miosina no muscular IIA (NMHC IIA), una proteína de 1.960 aminoácidos. En consonancia con su amplia expresión en células y tejidos, la región promotora de MYH9 es típica de los genes de mantenimiento que no tienen caja TATA pero sí un alto contenido de GC, con múltiples cajas GC. MYH9 es un gen bien conservado a través de la evolución. El ortólogo de ratón ( Myh9 ) está localizado en una región sinténica en el cromosoma 15 y tiene la misma organización genómica que la del gen humano. Codifica una proteína de la misma longitud, con un 97,1% de identidad de aminoácidos con la proteína MYH9 humana. [15]

Al igual que todas las miosinas de clase II, las dos NMHC IIA se dimerizan produciendo una estructura molecular asimétrica reconocible por dos cabezas y un dominio de cola: la mitad N-terminal de cada cadena pesada genera el dominio de cabeza, que consiste en el dominio motor globular y el dominio de cuello, y las mitades C-terminales de las dos cadenas pesadas juntas forman el dominio de cola. [16] El dominio motor, que está organizado en cuatro subdominios (motivo similar a SH3, los subdominios superior e inferior de 50 kDa y la región convertidora) conectados por enlaces flexibles, [17] interactúa con la actina filamentosa para generar fuerza a través de la hidrólisis de ATP dependiente de magnesio. El cuello actúa como un brazo de palanca que amplifica el movimiento producido por los cambios conformacionales del dominio motor, y es el sitio de unión para las cadenas ligeras a través de dos motivos IQ. El dominio de cola es fundamental tanto para la dimerización de las cadenas pesadas como para la formación de filamentos funcionales de NM IIA. Dos cadenas pesadas se dimerizan a través del dominio de la cola formando una varilla en espiral alfa helicoidal larga compuesta por repeticiones de heptada típicas. Los dímeros se autoasocian a través de las varillas en espiral para formar filamentos de miosina. El dominio de la cola termina en el extremo C con una cola no helicoidal de 34 residuos. [14] [16]

Reglamento de la estructura y funcionamiento del NM IIA

Existen tres parálogos de la miosina II no muscular (NM II), NM IIA, IIB y IIC, cada uno de los cuales tiene la cadena pesada codificada en un cromosoma diferente. Los tres parálogos parecen unirse a las mismas cadenas ligeras o a cadenas ligeras muy similares y comparten propiedades básicas en cuanto a estructura y activación, pero los tres desempeñan funciones distintas durante el desarrollo de los vertebrados y la adultez (para revisiones generales sobre las NM II, consulte [11] [13] [14] ). Todas las NM II tienen dos características importantes: son enzimas MgATPasa que pueden hidrolizar el ATP, convirtiendo así la energía química en movimiento mecánico. Además, pueden formar filamentos bipolares que pueden interactuar con los filamentos de actina y ejercer tensión sobre ellos. Estas propiedades proporcionan la base para todas las funciones de las NM II. El camino hacia la formación de filamentos de miosina, que comparten la NM II y la miosina del músculo liso, comienza con una conformación inactiva plegada del monómero NM II que, tras la fosforilación de la cadena ligera de 20 KDa, despliega la molécula para producir una región de cabeza globular seguida de una cola enrollada alfa-helicoidal extendida. [18] [19] [20] [21] La porción de la cola de la molécula puede interactuar con otros hexámeros NM IIA para formar filamentos bipolares compuestos de 14-16 moléculas.

La fosforilación de las cadenas ligeras de 20 KDa en la serina 19 y la treonina 18 por una serie de quinasas diferentes, pero más prominentemente por la quinasa dependiente de Rho y/o por la quinasa de la cadena ligera de miosina dependiente de calcio-calmodulina, no solo linealiza la estructura plegada sino que elimina la inhibición impuesta a la actividad de la MgATPasa debido a la conformación plegada. Además de la fosforilación de las cadenas ligeras de 20 KDa, los NMHC II también pueden fosforilarse, pero los sitios fosforilados difieren entre los parálogos. [10] En la mayoría de los casos, la fosforilación de NMHC IIA puede actuar para disociar los filamentos de miosina o para prevenir la formación de filamentos.

Además de la fosforilación, el ensamblaje y la localización de filamentos de NM IIA se pueden modular mediante la interacción con otras proteínas, incluidas S100A4 y Lethal giant larvae (Lgl1). La primera es una proteína de unión al calcio y también se conoce como metastatina, un factor metastásico bien caracterizado. La expresión de S100A4 se asocia con una migración celular mejorada a través del mantenimiento de la polarización celular y la inhibición del giro celular. [22] [23] De manera similar a la fosforilación de la cadena pesada, la unión in vitro de S100A al extremo carboxiterminal de la región superenrollada de NM IIA previene la formación de filamentos y la unión de S100A4 a filamentos previamente formados promueve el desmontaje de filamentos. La proteína supresora de tumores Lgl1 también inhibe la capacidad de NM IIA para ensamblarse en filamentos in vitro. [24] [25] Además, regula la localización celular de NM IIA y contribuye a la maduración de adherencias focales. Otras proteínas que se sabe que interactúan con NM IIA incluyen la proteína de unión a actina tropomiosina 4.2 [26] y una nueva proteína asociada a la fibra de estrés de actina, LIM y los dominios de homología de calponina1 (LIMCH1). [27]

Funciones específicas del NM IIA

El NM IIA desempeña un papel importante en el desarrollo temprano de los vertebrados. La ablación del NM IIA en ratones resulta letal en el día embrionario (E) 6,5 debido a anomalías en el endodermo visceral , que está desorganizado debido a una pérdida de adherencias célula-célula mediadas por E-cadherina. [28] Al carecer de una capa columnar polarizada normal de endodermo, el endodermo visceral anormal de los embriones knock out de NM IIA no puede soportar el paso crítico de la gastrulación. Sin embargo, el desarrollo de un endodermo visceral que funcione normalmente no depende específicamente del NM IIA, ya que su función se puede restaurar reemplazando genéticamente el NMHC IIA con ADNc que codifique NMHC II B (o NMHC IIC) que está bajo el control del promotor NMHC IIA. [29] Estos ratones de "reemplazo" tienen un endodermo visceral normal y continúan avanzando a través de la gastrulación y experimentan organogénesis. Sin embargo, mueren cuando no desarrollan una placenta normal. La ausencia de NM IIA da como resultado una capa laberíntica compacta y subdesarrollada en la placenta que carece de invasión de vasos sanguíneos fetales. Además, los ratones mutantes p.R702C NM IIA muestran defectos similares en la formación placentaria [30] y los ratones específicamente extirpados para NM IIA en las células del linaje del trofoblasto del ratón muestran defectos placentarios similares a los ratones en los que NMHC IIA es reemplazado genéticamente por NMHC IIB. [31] Existen diferencias significativas en la abundancia relativa de los tres parálogos de NM II en varias células y tejidos. Sin embargo, NM IIA parece ser el parálogo predominante tanto en tejidos como en células en humanos y ratones. El análisis de espectroscopia de masas de la abundancia relativa de NMHC II en tejidos de ratón y líneas celulares humanas [32] muestra que NM IIA es predominante, aunque tejidos como el corazón varían de célula a célula; Las células del miocardio contienen solo NM IIB, pero el NM IIA es más abundante en las células no miocárdicas. El NM IIB predomina en la mayor parte del cerebro y la médula espinal, pero el NM IIA es relativamente más abundante en la mayoría de los demás órganos y líneas celulares. Tanto el NM IIA como el IIB se expresan en las primeras etapas del desarrollo, y la expresión del NM IIC comienza en E 11.5 en ratones. No solo la mayoría de las células contienen más de un parálogo, sino que también hay evidencia de que los parálogos pueden coensamblarse intracelularmente en filamentos heterotípicos en una variedad de entornos en células cultivadas. [33] [34] [35]

Importancia clínica

Enfermedad relacionada con MYH9 . Las mutaciones en MYH9 causan un trastorno autosómico dominante mendeliano conocido comoenfermedad relacionada con MYH9 ( MYH9 -RD). [36] [37] [38] [39] Todos los individuos afectados presentan alteraciones hematológicas congénitas que consisten en trombocitopenia, macrocitosis plaquetaria e inclusiones de la proteína MYH9 en el citoplasma de los granulocitos. La mayoría de los pacientes desarrollan una o más manifestaciones no congénitas, incluyendo sordera neurosensorial, daño renal, cataratas preseniles y/o elevación de enzimas hepáticas. [39] [40] [41] El término MYH9 -RD engloba cuatro cuadros sindrómicos que se consideraron durante muchos años como trastornos distintos, a saber, anomalía de May-Hegglin, síndrome de Sebastian, síndrome de Fechtner y síndrome de Epstein. Tras la identificación del gen MYH9 como responsable de todas estas entidades, se reconoció que en realidad representan diferentes presentaciones clínicas de la misma enfermedad, ahora conocida como MYH9 -RD otrastorno MYH9 . [38] La MYH9 -RD es una enfermedad rara: se estima que su prevalencia es de alrededor de 3:1.000.000. Se espera que la prevalencia real sea mayor, ya que las formas leves a menudo se descubren de manera incidental y los pacientes con frecuencia reciben un diagnóstico erróneo de otros trastornos. La enfermedad se ha descrito en todo el mundo y no hay evidencia de variación en la prevalencia entre las poblaciones étnicas. [42]

La trombocitopenia puede dar lugar a un grado variable de tendencia hemorrágica. La mayoría de los pacientes no presentan hemorragia espontánea o solo hemorragia cutánea leve (moretones con facilidad) y corren el riesgo de hemorragias significativas solo después de cirugía u otros procedimientos invasivos, partos o traumatismos. Algunos pacientes presentan hemorragias mucosas espontáneas, como menorragia, epistaxis y sangrado de las encías. [39] [40] Las hemorragias graves y potencialmente mortales no son frecuentes. Las plaquetas de los pacientes con MYH9 -RD se caracterizan por un tamaño muy grande: las plaquetas más grandes que los glóbulos rojos (llamadas "plaquetas gigantes") siempre están presentes en el examen de frotis de sangre periférica. [38] [43] Las inclusiones de granulocitos del NMHC IIA pueden ser evidentes en el análisis de frotis de sangre después de la tinción convencional como inclusiones basófilas citoplasmáticas (azul claro), llamadas "cuerpos tipo Döhle". [38] [39] Más del 50% de los pacientes con MYH9 -RD desarrollan pérdida auditiva neurosensorial. [40] La gravedad de la pérdida auditiva es muy variable, ya que va desde un defecto auditivo leve que se presenta en la mediana o avanzada edad hasta una pérdida auditiva progresiva que se evidencia en los primeros años de vida y evoluciona rápidamente a sordera severa. [44] El daño renal ocurre en aproximadamente el 25% de los pacientes. Cursa con proteinuria y a menudo progresa a insuficiencia renal, que, en sus formas más graves, puede requerir diálisis y/o trasplante renal. [40] Alrededor del 20% de los pacientes desarrollan cataratas preseniles. Alrededor del 50% de los pacientes con MYH9 -RD presentan elevación crónica o intermitente de las transaminasas hepáticas o gamma-glutamil transferasas: esta alteración parece ser benigna, ya que ningún paciente mostró evolución a disfunción hepática. [41]

El diagnóstico de MYH9 -RD se confirma mediante la identificación de las inclusiones de NMHC IIA en los granulocitos a través de un ensayo de inmunofluorescencia en frotis de sangre periférica y/o mediante la detección de la mutación causal a través de un cribado mutacional del gen MYH9 . [45] [46] [47] [48]

En la mayoría de los casos, la MYH9 -RD es causada por mutaciones sin sentido que afectan el dominio de cabeza o cola del NMHC IIA. Las alteraciones sin sentido o de cambio de marco de lectura que resultan en la eliminación de un fragmento C-terminal del NMHC IIA (17 a 40 residuos) están involucradas en aproximadamente el 20% de las familias. Se han identificado deleciones o duplicaciones en marco de lectura en unos pocos casos. [40] [45] [49] La enfermedad se transmite como un rasgo autosómico dominante, sin embargo, alrededor del 35% de los casos índice son esporádicos. [46] Las formas esporádicas se derivan principalmente de mutaciones de novo ; casos raros se han explicado por mosaicismo germinal o somático. [50] [51] [52]

La incidencia y la gravedad de las manifestaciones no congénitas de la MYH9 -RD se correlacionan con la mutación específica de MYH9 . La definición reciente de correlaciones genotipo-fenotipo permite predecir la evolución clínica de la enfermedad en la mayoría de los casos. [40] [53] También se han descrito correlaciones genotipo-fenotipo para la gravedad de la trombocitopenia, el tamaño de las plaquetas y las características de las inclusiones leucocitarias. [40] [43] [54]

En un ensayo de fase 2, el eltrombopag, un agonista del receptor de trombopoyetina, aumentó significativamente el recuento de plaquetas en 11 de 12 pacientes afectados con MYH9 -RD. [55] Los inhibidores de la ECA o los bloqueadores del receptor de angiotensina II pueden ser eficaces para reducir la proteinuria cuando se administran en la etapa temprana de la afectación renal. [56] [57] La ​​implantación coclear es eficaz para restaurar la función auditiva en pacientes con MYH9 -RD con sordera severa/profunda. [58]

Papel de las variantes de MYH9 en otras enfermedades humanas. La evidencia obtenida en animales indica que MYH9 actúa como un gen supresor de tumores. El silenciamiento de Myh9 en las células epiteliales de ratones se asoció con el desarrollo de carcinoma de células escamosas (CCE) de la piel y de la cabeza y el cuello. [59] En otro modelo de ratón, la ablación de Myh9 en el epitelio de la lengua condujo al desarrollo de CCE de la lengua. [60] En ratones predispuestos al carcinoma lobulillar invasivo de mama (CMI) debido a la ablación de E-cadherina, la inactivación de Myh9 condujo al desarrollo de tumores que recapitulaban las características del CMI humano. [61] Algunas observaciones sugieren que la expresión defectuosa de MYH9 está asociada con la oncogénesis y/o la progresión tumoral en el CCE y el CMI humanos, lo que también respalda un papel de MYH9 como supresor tumoral en humanos. [59] [61]

Las variaciones genéticas en MYH9 pueden estar implicadas en la predisposición a la enfermedad renal crónica (ERC). Un haplotipo de MYH9 (haplotipo E1) se asoció previamente con el aumento de la prevalencia de glomeruloesclerosis [62] y enfermedad renal terminal no diabética [63] en afroamericanos e hispanoamericanos. [64] Sin embargo, estudios posteriores mostraron que esta asociación se explica por un fuerte desequilibrio de ligamiento con dos haplotipos (haplotipos G1 y G2) en el gen vecino APOL1 . [65] [66] [67] Sin embargo, algunos estudios sugieren una asociación de polimorfismos de un solo nucleótido en MYH9 con la ERC que parece ser independiente del vínculo con APOL1 G1 y G2. [68] [69] [70]

Las mutaciones hereditarias del gen MYH9 pueden ser responsables de la pérdida auditiva no sindrómica. [71] [72] [73]

Otras interacciones

Se ha demostrado que MYH9 interactúa con PRKCE . [74]

Véase también

Notas

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .