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MTA1

La proteína asociada a la metástasis MTA1 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen MTA1 . MTA1 es el miembro fundador de la familia de genes MTA. [5] [6] MTA1 se localiza principalmente en el núcleo, pero también se encuentra distribuida en los compartimentos extranucleares. [7] MTA1 es un componente de varios complejos de remodelación de la cromatina, incluido el complejo de remodelación y desacetilación de nucleosomas ( NuRD ). [8] [9] MTA1 regula la expresión genética al funcionar como un corregulador para integrar factores que interactúan con el ADN a la actividad genética. [10] MTA1 participa en funciones fisiológicas en las células normales y cancerosas. [11] [12] MTA1 es una de las proteínas más reguladas positivamente en el cáncer humano y se asocia con la progresión del cáncer, fenotipos agresivos y mal pronóstico de los pacientes con cáncer. [9] [13]

Descubrimiento

MTA1 fue clonado por primera vez por Toh, Pencil y Nicholson en 1994 como un gen expresado diferencialmente en una línea celular de cáncer de mama de rata altamente metastásico. [5] [6] El papel de MTA1 en la remodelación de la cromatina se dedujo debido a la presencia de polipéptidos MTA1 en el complejo NuRD. [8] El primer objetivo directo del complejo MTA1-NuRD fue ERα. [14] MTA2 fue reconocido inicialmente como un gen similar a MTA1 1, denominado MTA1-L1, como un clon seleccionado al azar de un esfuerzo de secuenciación a gran escala de ADNc humanos por el laboratorio de Takashi Tokino. El papel sospechoso de MTA2 en la remodelación de la cromatina se dedujo de la prevalencia de polipéptidos MTA2 con el complejo NuRD en un estudio proteómico. [15] [16]

Variantes genéticas y empalmadas

El MTA1 tiene 715/703 aminoácidos de longitud, está codificado por uno de los tres genes de la familia MTA y se localiza en el cromosoma 14q32 en humanos y en el cromosoma 12F en ratones . Hay 21 exones repartidos en una región de aproximadamente 51 kb en el MTA1 humano . El empalme alternativo de 21 exones genera 20 transcripciones , que van desde 416 pb a 2,9 kb de longitud. [16] Sin embargo, los marcos de lectura abiertos están presentes solo en ocho transcripciones empalmadas que codifican seis proteínas y dos polipéptidos y las transcripciones restantes son ARN largos no codificantes, algunos de los cuales conservan secuencias de intrones. El Mta1 murino contiene tres transcripciones codificantes de proteínas y tres transcripciones de ARN no codificante. [16] Entre las variantes humanas de MTA1, solo se caracterizan dos variantes empalmadas: la variante ZG29p se deriva del MTA1 c-terminal , con 251 aminoácidos y un peso molecular de 29 kDa; [17] y la variante MTA1s generada a partir del empalme alternativo de un exón medio seguido de un cambio de marco, tiene 430 aminoácidos y un peso molecular de 47 kDa. [18]

Dominios proteicos

Los dominios conservados de MTA1 incluyen un dominio BAH (homología adyacente a bromo), un dominio ELM2 (homología egl-27 y MTA1), un dominio SANT (SWI, ADA2, N-CoR, TFIIIB-B) y un dedo de zinc similar a GATA. La región divergente C-terminal de MTA1 tiene un dominio de unión de homología Src 3, regiones ácidas y señales de localización nuclear. La presencia de estos dominios reveló el papel de MTA1 en interacciones con proteínas histonas y no histonas modificadas o no modificadas, remodelación de la cromatina y modulación de la transcripción génica. [9] [19] [20] [21] MTA1 sufre múltiples modificaciones postraduccionales: acetilación en lisina 626, ubiquitinación en lisina 182 y lisina 626, sumoilación en lisina 509 y metilación en lisina 532. [22] [23] [24] Los conocimientos estructurales de los dominios MTA1 se deducen de estudios que involucran complejos con subunidades HDAC1 o RbAp48 de los complejos NuRD. [19] [20] La variante MTA1s es una porción N-terminal de MTA1 sin secuencia de localización nuclear pero contiene una nueva secuencia de 33 aminoácidos en su región C-terminal. La nueva secuencia alberga un motivo de unión al receptor nuclear LXXLL que confiere a MTA1 la capacidad de interactuar con el receptor de estrógeno alfa u otros receptores nucleares tipo I. [18] La variante ZG29p representa el MTA1 c-terminal con dos sitios de unión SH3 ricos en prolina. [17] [25]

Regulación

La expresión de MTA1 está influenciada por mecanismos de transcripción y no transcripcionales. La expresión de MTA1 está regulada por factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, oncogenes, estrés ambiental, radiación ionizante, inflamación e hipoxia. [9] [12] La transcripción de MTA1 es estimulada por factores de transcripción que incluyen c-Myc, [26] SP1, [27] homeodominio CUTL1, [28] NF-ḵB, [29] HSF1, [30] HIF-1a, [31] y complejo Clock/BMAL1, [32] e inhibida por p53. [33] Los mecanismos no genómicos de la expresión de MTA1 incluyen regulaciones postranscripcionales como la ubiquitinación por la ubiquitina-proteína ligasa RING-finger COP1 [34] o la interacción con el supresor tumoral ARF [24] o micro-ARN como miR-30c, miR-661 y miR-125a-3p. [35] [36] [37] [38]

Objetivos

Las funciones de MTA1 están reguladas por sus modificaciones postraduccionales, modulando los roles de las moléculas efectoras, interactuando con otras proteínas reguladoras y la maquinaria de remodelación de la cromatina, y modulando la expresión de genes objetivo a través de la interacción con los componentes del complejo NuRD, incluidas las HDAC. [9] [19] [20]

MTA1 suprime la transcripción del gen de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1, [39] PTEN, [40] p21 WAF , [41] la subunidad alfa-2 de la proteína de unión al nucleótido de guanina G(i), [22] el miembro 7 de la familia SMAD, [42] el miembro 1 del grupo A de la subfamilia 4 del receptor nuclear, [43] y la proteína homeobox SIX3, [44] y reprime BCL11B [45] así como la expresión de E-cadherina. [46] [47]

MTA1 es un corregulador dual ya que estimula la transcripción de Stat3, [48] secuencia amplificada de cáncer de mama 3, [49] FosB, [28] gen de caja emparejada 5, [50] transglutaminasa 2, [51] respuesta primaria de diferenciación mieloide 88, [52] supresor tumoral p14/p19ARF, [27] [53] tirosina hidroxilasa, [54] gen del reloj CRY1, [32] SUMO2, [23] y Wnt1 y rodopsina debido a la liberación de su inhibición transcripcional por la proteína homeodominio Six3, [44] [55]

MTA1 interactúa con ERα y factores correguladores como MAT1, [56] MICoA, [57] [58] y LMO4, [59] que inhibe la actividad de transactivación de ER. [14] MTA1 también desacetila sus proteínas diana como p53 y HIF y modula sus funciones de transactivación. [60] [61] Además, MTA1 podría modular potencialmente la expresión de genes diana a través de la red de microARN ya que la eliminación de MTA1 da como resultado la modulación de miR-210, miR-125b, miR-194, miR-103 y miR-500. [62] [63]

Funciones celulares

MTA1 modula la expresión de genes diana debido a su capacidad de actuar como correpresor o coactivador. Los objetivos de MTA1 y/o las vías efectoras regulan vías con funciones celulares tanto en células normales como cancerosas. [11] [12] Las funciones fisiológicas de MTA1 incluyen: su papel en el cerebro debido a las interacciones de MTA1 con DJ1 [53] y endofilina-3; [64] regulación de la expresión de rodopsina en el ojo del ratón; modificador del ritmo circadiano debido a las interacciones de MTA1 con el complejo CLOCK-BMAL1 y estimulación de la transcripción de Cry; en el desarrollo del corazón debido a la interacción MTA1-FOG2; en el desarrollo de la glándula mamaria ya que el agotamiento de MTA1 conduce a la hiporamificación ductal, en la espermatogénesis ; en la inmunomodulación debido a los efectos diferenciales en la expresión de citocinas en el macrófago en reposo y activado; en la regeneración del hígado después de una lesión hepática; diferenciación de células madre mesenquimales en eje osteogénico; y un componente de la respuesta al daño del ADN. [11] En las células cancerosas, MTA1 y sus efectores descendentes regulan genes y/o vías con funciones en la transformación, invasión, supervivencia, angiogénesis, transición epitelial a mesenquimal, metástasis, respuesta al daño del ADN e independencia hormonal del cáncer de mama. [9] [12]

Notas

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Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .