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Colagenasa intersticial

La colagenasa intersticial , también conocida como colagenasa de fibroblastos y metaloproteinasa de matriz-1 ( MMP-1 ), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen MMP1 . [1] [2] [3] [4] El gen es parte de un grupo de genes MMP que se localizan en el cromosoma 11q22.3. [2] La MMP-1 fue la primera colagenasa de vertebrados purificada hasta homogeneidad como proteína y clonada como ADNc . [5] [6] La MMP-1 tiene una masa molecular estimada de 54 kDa. [7]

Estructura

La MMP-1 tiene una estructura arquetípica que consiste en un predominio, un prodominio, un dominio catalítico , una región de enlace y un dominio similar a la hemopexina . [8] La estructura primaria de la MMP-1 fue publicada por primera vez por Goldberg, GI, et al. [6] Actualmente se utilizan dos nomenclaturas principales para la estructura primaria, la original a partir de la cual el primer aminoácido comienza con el péptido de señalización y una segunda donde el primer aminoácido comienza a contar desde el prodominio (nomenclatura de proenzima).

Dominio catalítico

Los dominios catalíticos de las MMP comparten características muy similares, teniendo una forma general de elipsoide achatado con un diámetro de ~40 Å. [9] A pesar de la similitud de los dominios catalíticos de las MMP, esta entrada se centrará solo en las características estructurales del dominio catalítico de MMP-1.

Características estructurales generales

El dominio catalítico de MMP-1 está compuesto por cinco cadenas β altamente retorcidas (sI-sV), tres hélices α (hA-hC) y un total de ocho bucles, que encierran un total de cinco iones metálicos, tres Ca 2+ y dos Zn 2+ , uno de los cuales con función catalítica. [10]

El dominio catalítico (CAT) de MMP-1 comienza con F100 (CAT no truncada) como el primer aminoácido del bucle N-terminal del dominio CAT. La primera estructura de rayos X publicada del dominio CAT era representativa de la forma truncada de este dominio, donde los primeros 7 aminoácidos no están presentes. [10]

Después del bucle inicial, la secuencia sigue hasta la primera y más larga lámina β (sI). Un segundo bucle precede a una gran "hélice α anfipática" (hA) que se extiende longitudinalmente por el sitio de la proteína. Las cadenas β sII y sIII siguen separadas por los bucles respectivos, siendo el bucle 4 comúnmente denominado "bucle corto" que une sII con sIII. Después de la cadena sIII, la secuencia se encuentra con el "bucle doble en forma de S" que es de importancia primordial para la estructura del péptido y la actividad catalítica (ver más adelante) a medida que se extiende hasta el "bulto" del lado hendido, continuando hasta la única cadena β antiparalela sIV, que es de importancia primordial para la unión de sustratos peptídicos o inhibidores mediante la formación de enlaces de hidrógeno en la cadena principal . Después de sIV, el bucle Gln186-Gly192 y la cadena β sV son responsables de contribuir con muchos ligandos a los diversos iones metálicos presentes en la proteína (leer más). Un gran bucle abierto sigue a sV, lo que ha demostrado ser importante en la especificidad del sustrato dentro de la familia de las MMP. [11] Se ha identificado una región específica (183)RWTNNFREY(191) como un segmento crítico de la metaloproteinasa de matriz 1 para la expresión de la actividad colagenolítica. [12] En la parte C-terminal del dominio CAT, la α-hélice hB, conocida como la "hélice del sitio activo", abarca parte de la "secuencia de consenso de unión al zinc" HEXXHXXGXXH que es característica de la superfamilia Metzincin. [13] [14] La α-hélice hB termina abruptamente en Gly225 donde comienza el último bucle del dominio. Este último bucle contiene el "bucle de especificidad", que es el más corto en la familia de las MMP. El dominio catalítico termina en Gly261 con la α-hélice hC.

Función

Las MMP intervienen en la degradación de la matriz extracelular en procesos fisiológicos normales, como el desarrollo embrionario, la reproducción y la remodelación tisular, así como en procesos patológicos, como la artritis y la metástasis. En concreto, la MMP-1 degrada los colágenos intersticiales , tipos I, II y III.

Regulación

La fuerza mecánica puede aumentar la expresión de MMP1 en las células del ligamento periodontal humano. [15] Durante la progresión del cáncer, la MMP1 puede desregularse por diferentes mecanismos, incluida la activación de un elemento aislante ubicado entre los genes MMP8 y MMP10 . [16]

Interacciones

Se ha demostrado que MMP1 interactúa con CD49b . [17] [18]

Referencias

  1. ^ "UniProt". www.uniprot.org . Consultado el 17 de julio de 2022 .
  2. ^ desde EntrezGene 4312
  3. ^ Brinckerhoff CE, Ruby PL, Austin SD, Fini ME, White HD (febrero de 1987). "Clonación molecular de la colagenasa de células sinoviales humanas y selección de un único gen a partir del ADN genómico". J. Clin. Invest . 79 (2): 542–6. doi :10.1172/JCI112845. PMC 424122. PMID  3027129 . 
  4. ^ Pendás AM, Santamaría I, Alvarez MV, Pritchard M, López-Otín C (octubre de 1996). "Mapeo físico fino de los genes de metaloproteinasa de matriz humana agrupados en el cromosoma 11q22.3". Genómica . 37 (2): 266–8. doi :10.1006/geno.1996.0557. PMID  8921407.
  5. ^ Gross J, Lapiere CM (junio de 1962). "Actividad colagenolítica en tejidos de anfibios: un ensayo de cultivo de tejidos". Proc. Natl. Sci. USA . 48 (6): 1014–22. Bibcode :1962PNAS...48.1014G. doi : 10.1073/pnas.48.6.1014 . PMC 220898 . PMID  13902219. 
  6. ^ ab Goldberg GI, Wilhelm SM, Kronberger A, Bauer EA, Grant GA, Eisen AZ (mayo de 1986). "Colagenasa de fibroblastos humanos. Estructura primaria completa y homología con una proteína de rata inducida por transformación de oncogenes". J. Biol. Chem . 261 (14): 6600–5. doi : 10.1016/S0021-9258(19)84605-7 . PMID  3009463.
  7. ^ "26585-1-AP". www.ptglab.com . Consultado el 5 de octubre de 2021 .
  8. ^ Li J, Brick P, O'Hare MC, Skarzynski T, Lloyd LF, Curry VA, Clark IM, Bigg HF, Hazleman BL, Cawston TE (junio de 1995). "La estructura de la colagenasa sinovial porcina de longitud completa revela un dominio C-terminal que contiene una hélice beta de cuatro palas unida al calcio". Structure . 3 (6): 541–9. doi : 10.1016/S0969-2126(01)00188-5 . PMID  8590015.
  9. ^ Tallant C, Marrero A, Gomis-Rüth ​​FX (enero de 2010). "Metaloproteinasas de matriz: plegamiento y función de sus dominios catalíticos". Biochim. Biophys. Acta . 1803 (1): 20–8. doi : 10.1016/j.bbamcr.2009.04.003 . PMID  19374923.
  10. ^ ab Spurlino JC, Smallwood AM, Carlton DD, Banks TM, Vavra KJ, Johnson JS, Cook ER, Falvo J, Wahl RC, Pulvino TA (junio de 1994). "1.56 Estructura de la colagenasa de fibroblastos humanos truncada madura". Proteínas . 19 (2): 98–109. doi :10.1002/prot.340190203. PMID  8090713. S2CID  23973090.
  11. ^ Maskos K, Bode W (noviembre de 2003). "Base estructural de las metaloproteinasas de matriz y de los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas". Mol. Biotechnol . 25 (3): 241–66. doi :10.1385/MB:25:3:241. PMID  14668538. S2CID  24110599.
  12. ^ Chung L, Shimokawa K, Dinakarpandian D, Grams F, Fields GB, Nagase H (septiembre de 2000). "Identificación de la región (183)RWTNNFREY(191) como segmento crítico de la metaloproteinasa de matriz 1 para la expresión de la actividad colagenolítica". J. Biol. Chem . 275 (38): 29610–7. doi : 10.1074/jbc.M004039200 . PMID  10871619.
  13. ^ Bode W, Gomis-Rüth ​​FX, Stöckler W (septiembre de 1993). "Las astacinas, serralisinas, veneno de serpiente y metaloproteinasas de matriz exhiben entornos de unión al zinc idénticos (HEXXHXXGXXH y Met-turn) y topologías y deberían agruparse en una familia común, las 'metzincinas'".". FEBS Lett . 331 (1–2): 134–40. doi :10.1016/0014-5793(93)80312-I. PMID  8405391. S2CID  27244239.
  14. ^ Stöcker W, Grams F, Baumann U, Reinemer P, Gomis-Rüth ​​FX, McKay DB, Bode W (mayo de 1995). "Las metzincinas: relaciones topológicas y secuenciales entre las astacinas, adamalisinas, serralisinas y matrixinas (colagenasas) definen una superfamilia de peptidasas de zinc". Protein Sci . 4 (5): 823–40. doi :10.1002/pro.5560040502. PMC 2143131 . PMID  7663339. 
  15. ^ Huang SF, Li YH, Ren YJ, Cao ZG, Long X (agosto de 2008). "El efecto de un polimorfismo de un solo nucleótido en el promotor de la metaloproteinasa de matriz-1 (MMP-1) en la expresión de MMP-1 inducida por fuerza en células del ligamento periodontal humano". Eur. J. Oral Sci . 116 (4): 319–23. doi :10.1111/j.1600-0722.2008.00552.x. PMID  18705799.
  16. ^ Llinàs-Arias P, Ensenyat-Mendez M, Íñiguez-Muñoz S, Orozco J, Valdez B (noviembre de 2023). "El aislamiento de la cromatina orquesta la reprogramación de la expresión del grupo de genes de las metaloproteinasas de matriz en tumores de cáncer de mama agresivos". Molecular Cancer . 22 (4): 190. doi : 10.1186/s12943-023-01906-8 . PMC 10683115 . PMID  38017545. 
  17. ^ Stricker TP, Dumin JA, Dickeson SK, Chung L, Nagase H, Parks WC, Santoro SA (agosto de 2001). "Análisis estructural de la interacción del dominio de la integrina I alfa(2)/procolagenasa-1 (metaloproteinasa de matriz-1)". J. Biol. Chem . 276 (31): 29375–81. doi : 10.1074/jbc.M102217200 . PMID  11359774.
  18. ^ Dumin JA, Dickeson SK, Stricker TP, Bhattacharyya-Pakrasi M, Roby JD, Santoro SA, Parks WC (agosto de 2001). "La procolagenasa-1 (metaloproteinasa de matriz-1) se une a la integrina alfa(2)beta(1) tras su liberación por parte de los queratinocitos que migran sobre colágeno tipo I". J. Biol. Chem . 276 (31): 29368–74. doi : 10.1074/jbc.M104179200 . PMID  11359786.

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