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MEDIO 1

MID1 es una proteína que pertenece a la familia de motivos tripartitas (TRIM) y también se conoce como TRIM18. [5] [6] El gen MID1 está ubicado en el brazo corto del cromosoma X y las mutaciones de pérdida de función en este gen son causantes de la forma ligada al cromosoma X de una enfermedad rara del desarrollo, el síndrome de Opitz G/BBB . [5] [7]

ElMEDIO 1gen y su producto

El gen humano MID1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.2) e incluye 9 exones codificantes, que abarcan aproximadamente 400 kb del genoma. [5] [8] Corriente arriba del primer exón codificante, el gen MID1 emplea exones 5' alternativos no traducidos y al menos cinco promotores alternativos que impulsan la transcripción del gen, lo que da como resultado varias isoformas de transcripción de MID1 . [9] El gen MID1 codifica una proteína de 667 aminoácidos que pertenece a la familia TRIM. La proteína MID1 consta de un módulo tripartito N-terminal conservado compuesto por un dominio RING, 2 dominios B-Box (B-box 1 y B-box 2) y una región de bobina enrollada. [5] [6] Dentro de la familia TRIM, MID1 pertenece al subgrupo CI caracterizado por la presencia, aguas abajo del motivo tripartito, de un dominio COS, una repetición de fibronectina tipo III (FN3) y un dominio PRY-SPRY. [10]

Principales funciones celulares de MID1

MID1 como ligasa de ubiquitina E3

MID1 es una proteína microtubular [11] [12] que actúa como una ligasa de ubiquitina E3 in vitro y en células. La ubiquitinación es un tipo de modificación postraduccional en la que la transferencia de una o varias moléculas de péptidos de ubiquitina a sustratos determina su estabilidad y/o actividad. [13] La actividad de la ligasa de ubiquitina E3 de MID1 está catalizada por el dominio RING, un sello distintivo de una de las principales clases de ligasas de ubiquitina E3 que, dentro de la cascada de ubiquitinación, facilitan la transferencia del péptido de ubiquitina a sustratos específicos. [14] [15] [16] Se han descrito varios objetivos de la ligasa de ubiquitina E3 de MID1: Alpha4 (α4) y su fosfatasa asociada, PP2A, [14] Fu, [17] Pax6 [18] y BRAF35. [19]

Complejo MID1-α4-PP2A

Junto con α4 y PP2A , MID1 puede formar un complejo ternario en el que α4 actúa como una proteína adaptadora. [14] Los datos hasta ahora indican que MID1 promueve la monoubiquitinación de α4, lo que lleva a su escisión dependiente de calpaína [20] que a su vez causa la poliubiquitinación de la subunidad catalítica PP2A (PP2Ac) y la degradación proteasomal. [14] Dado que PP2A está involucrado en muchos procesos celulares, [21] el complejo ternario MID1-α4-PP2A puede estar involucrado en la regulación de varios de ellos, principalmente en microtúbulos . El complejo puede modular la señalización de mTORC1; de hecho, PP2A atenúa la actividad de mTORC1 a través de la desfosforilación. Al reducir los niveles de PP2Ac, MID1 conduce a un aumento de la señalización de mTORC1. [22] Por el contrario, las mutaciones de falta o pérdida de función de MID1 conducen a niveles aumentados de PP2A y, como consecuencia, a una hipofosforilación general de los objetivos de PP2A, incluido mTORC1. La señalización de mTORC1 está implicada en la dinámica del citoesqueleto, el transporte intracelular, la migración celular , la autofagia , la síntesis de proteínas y el metabolismo celular, por lo que es posible que MID1, al controlar PP2Ac, esté implicado en última instancia en algunos de estos procesos celulares.

MID1 y Sonic Hedgehog

MID1 también está involucrado en la vía Sonic Hedgehog (Shh). [23] MID1 cataliza la ubiquitinación y la escisión dependiente del proteasoma de Fu, una quinasa involucrada en la vía de señalización Hedgehog. [17] La ​​escisión del dominio quinasa de Fu favorece la translocación del factor de transcripción GLI3A (forma activadora) en el núcleo. [17] [24] De esta manera, GLI3A activa la expresión de genes diana de Shh, lo que lleva a un aumento de la señalización de Shh. La comunicación cruzada entre MID1 y la vía Shh también está respaldada por evidencia experimental en organismos modelo. [18] [25]

Papel y expresión durante el desarrollo embrionario

MID1 se expresa de forma casi ubicua en todos los tejidos embrionarios y tiene una función importante durante el desarrollo. Se han utilizado varios organismos modelo para estudiar el patrón de expresión de la transcripción de MID1 en diferentes momentos de la gestación: ratón, [26] [27] pollo, [28] [29] xenopus [18] [30] y también embriones humanos. [31] En la etapa muy temprana del desarrollo embrionario, MID1 se expresa en el nodo primitivo donde MID1 juega un papel fundamental en el establecimiento de la asimetría molecular en el nodo, que es crucial para la definición temprana de la lateralidad a medida que progresa el desarrollo embrionario. Más tarde en la embriogénesis, en la etapa de neurulación , la transcripción de MID1 se observa principalmente en la región craneal de los pliegues neurales en desarrollo. A partir de la mitad de la gestación, los niveles más altos de transcripción de MID1 se observan en los compartimentos proliferantes del sistema nervioso central y en los epitelios de los arcos branquiales en desarrollo, los procesos craneofaciales, la vesícula óptica , en el corazón y en el sistema gastrointestinal y urogenital .

Importancia clínica

El gen MID1 se identificó concomitantemente con el descubrimiento de que estaba mutado causalmente en pacientes con una enfermedad genética rara, la forma ligada al cromosoma X del síndrome de Opitz G/BBB (XLOS) (OMIM #300000). [5] XLOS es un trastorno malformativo congénito caracterizado por defectos en el desarrollo embrionario de las estructuras de la línea media. XLOS se caracteriza por una alta variabilidad de los signos clínicos y, al estar ligado al cromosoma X, generalmente afecta a los varones. Los signos observados con mayor frecuencia son: rasgos dismórficos, principalmente representados por hipertelorismo a menudo asociado con labio leporino y paladar hendido , prominencia frontal, puente nasal grande y orejas de implantación baja. Las anomalías laringotraqueoesofágicas también se observan con frecuencia en pacientes con XLOS, así como anomalías de los genitales externos que se representan predominantemente por hipospadias de diversos grados . [32] Además, los pacientes con XLOS pueden presentar anomalías cardíacas y defectos anales. [32] XLOS también muestra un componente neurológico representado por hipoplasia del vermis cerebeloso y agenesia o hipoplasia del cuerpo calloso acompañada de discapacidades intelectuales y retrasos en el desarrollo. [32] Desde su descubrimiento como gen causante de XLOS, se han descrito aproximadamente cien mutaciones patogénicas diferentes en el gen MID1 . Aunque el tipo y la distribución de las mutaciones sugirieron un mecanismo de pérdida de función en la patogénesis del síndrome de Opitz, la etiología de la enfermedad aún no está clara. Se describen condiciones clínicas adicionales asociadas con alteraciones de MID1 , dada también su implicación en una amplia variedad de mecanismos celulares. De hecho, se ha informado de la participación de MID1 en vías relevantes para el asma , el cáncer y la neurodegeneración .

Notas

Referencias

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