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Tiomero

Los polímeros tiolados , denominados tiómeros , son polímeros funcionales utilizados en el desarrollo de productos biotecnológicos con la intención de prolongar el tiempo de residencia de los fármacos en la mucosa y mejorar su absorción . El nombre tiómero fue acuñado por Andreas Bernkop-Schnürch en 2000. [1] Los tiómeros tienen cadenas laterales que contienen tiol . [2] [3] Los ligandos sulfhidrilo de baja masa molecular están unidos covalentemente a una cadena principal polimérica que consiste principalmente en polímeros biodegradables , como el quitosano , [4] [5] ácido hialurónico , [6] derivados de celulosa , [7] pululano , [8] [9] almidón , [10] gelatina , [11] poliacrilatos , [12] ciclodextrinas , [13] [14] o siliconas . [15]

Los tiómeros presentan propiedades potencialmente útiles para la administración no invasiva de fármacos por vía oral, ocular, nasal, vesical, bucal y vaginal. Los tiómeros también muestran potencial en el campo de la ingeniería de tejidos y la medicina regenerativa . Varios tiómeros, como el quitosano tiolado [16] y el ácido hialurónico tiolado [17], están disponibles comercialmente como materiales de andamiaje. Los tiómeros se pueden comprimir directamente en comprimidos o administrar como soluciones. [18] [19] En 2012, se introdujo una segunda generación de tiómeros, denominados tiómeros "preactivados" o "protegidos con S". [20]

A diferencia de los tiómeros de la primera generación, los tiómeros preactivados son estables frente a la oxidación y muestran propiedades mucoadhesivas y de mejora de la permeación comparativamente superiores . [21] Los productos de tiómeros aprobados para uso humano son, por ejemplo, gotas para los ojos para el tratamiento del síndrome del ojo seco o geles adhesivos para el tratamiento de la alergia al níquel. [22]

Propiedades y aplicaciones

Los tiómeros se reticulan a través de enlaces disulfuro inter y intracadena, forman enlaces disulfuro con subestructuras de tiol de proteínas endógenas como mucinas y queratinas y se unen a metales (Me).

Mucoadhesión

Los tiómeros son capaces de formar enlaces disulfuro con las subestructuras de cisteína de la capa de gel mucoso que cubre las membranas mucosas. Debido a esta propiedad, exhiben propiedades mucoadhesivas hasta 100 veces mayores en comparación con los polímeros no tiolados correspondientes. [23] [24] [25] Debido a sus propiedades mucoadhesivas, los polímeros tiolados son una herramienta eficaz en el tratamiento de enfermedades como el síndrome de ojo seco, boca seca y vagina seca donde se ven afectadas las superficies mucosas secas. [26] [27] [28]

Gelificación in situ

Varios polímeros, como los poloxámeros, presentan propiedades gelificantes in situ. Debido a estas propiedades, se pueden administrar como formulaciones líquidas que forman geles estables una vez que han llegado a su sitio de aplicación. De este modo, se puede evitar una eliminación o salida rápida no deseada de la formulación de las membranas mucosas, como la mucosa ocular, nasal o vaginal. Los polímeros tiolados son capaces de proporcionar un aumento comparativamente más pronunciado de la viscosidad después de la aplicación, ya que tiene lugar un extenso proceso de reticulación mediante la formación de enlaces disulfuro entre las cadenas de polímero debido a la oxidación. Este efecto fue descrito por primera vez en 1999 por Bernkop-Schnürch et al. [29] para excipientes poliméricos. En el caso del quitosano tiolado, por ejemplo, se demostró un aumento de más de 10.000 veces de la viscosidad en unos pocos minutos. [30] Estas altas propiedades gelificantes in situ también se pueden utilizar por numerosas razones adicionales, como para formulaciones parenterales, [31] como material de recubrimiento [32] o para aditivos alimentarios [33].

Liberación controlada de fármacos

Gracias a la liberación sostenida del fármaco, se puede mantener un nivel terapéutico prolongado de fármacos que presentan una semivida de eliminación corta . En consecuencia, se puede reducir la frecuencia de dosificación, lo que contribuye a un mejor cumplimiento. La liberación de fármacos de los sistemas de transporte poliméricos se puede controlar mediante un proceso de difusión simple. Sin embargo, hasta ahora la eficacia de dichos sistemas de administración estaba limitada por una desintegración y/o erosión demasiado rápida de la red polimérica. [34] Mediante el uso de polímeros tiolados, se puede superar esta deficiencia esencial. Debido a la formación de enlaces disulfuro inter e intracatenarios durante el proceso de hinchamiento, se mejora considerablemente la estabilidad de la matriz de transporte polimérico del fármaco. Por lo tanto, se garantiza una liberación controlada del fármaco durante numerosas horas. Existen numerosos sistemas de administración de fármacos que utilizan esta tecnología. [35] [36] [37] [38] [39] [40]

Inhibición enzimática

Debido a que la unión de iones metálicos es esencial para que varias enzimas mantengan su actividad enzimática, los tiómeros son potentes inhibidores reversibles de enzimas. Muchos fármacos administrados de forma no invasiva, como péptidos terapéuticos o ácidos nucleicos, se degradan en la mucosa por enzimas unidas a la membrana, lo que reduce considerablemente su biodisponibilidad. En caso de administración oral, esta "barrera enzimática" es aún más pronunciada, ya que tiene lugar una degradación adicional causada por enzimas secretadas luminalmente. Debido a su capacidad para unirse a iones de zinc a través de grupos tiol, los tiómeros son potentes inhibidores de la mayoría de las enzimas dependientes del zinc secretadas y unidas a la membrana. Debido a este efecto inhibidor de enzimas, los polímeros tiolados pueden mejorar significativamente la biodisponibilidad de fármacos administrados de forma no invasiva [41] [42] [43]

Actividad antimicrobiana

In vitro , se ha demostrado que los tiómeros tienen actividad antimicrobiana contra bacterias grampositivas. [44] [45] En particular, los quitosanos tiolados con N-acilo muestran un gran potencial como compuestos antimicrobianos altamente eficientes, biocompatibles y rentables. [46] Se están realizando estudios de metabolismo y mecanicismo para optimizar estos tiómeros para aplicaciones clínicas. Debido a su actividad antimicrobiana, los polímeros tiolados también se utilizan como recubrimientos que evitan la adhesión bacteriana. [47]

Mejora de la permeabilidad

Los tiómeros son capaces de abrir de forma reversible las uniones estrechas. El mecanismo responsable parece basarse en la inhibición de la fosfatasa de tirosina proteica que está implicada en el proceso de cierre de las uniones estrechas. [48] Debido a la tiolación, el efecto potenciador de la permeación de polímeros como el ácido poliacrílico o el quitosano puede mejorarse hasta diez veces. [49] [50] [51] En comparación con la mayoría de los potenciadores de la permeación de bajo peso molecular, los polímeros tiolados ofrecen la ventaja de no ser absorbidos por la membrana mucosa. Por lo tanto, su efecto potenciador de la permeación puede mantenerse durante un período de tiempo comparativamente más largo y pueden excluirse los efectos secundarios tóxicos sistémicos del agente auxiliar.

Inhibición de la bomba de eflujo

Los tiómeros pueden inhibir reversiblemente las bombas de eflujo. Debido a esta propiedad, la absorción por la mucosa de varios sustratos de las bombas de eflujo, como los fármacos anticancerígenos, antimicóticos y antiinflamatorios, puede mejorarse enormemente. [52] [53] [54] El mecanismo postulado de inhibición de las bombas de eflujo se basa en una interacción de polímeros tiolados con el dominio transmembrana formador de canales de varias bombas de eflujo, como la P-gp y las proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MRP). La P-gp, por ejemplo, presenta 12 regiones transmembrana que forman un canal a través del cual se transportan los sustratos fuera de la célula. Dos de estos dominios transmembrana, concretamente el 2 y el 11, presentan en la posición 137 y 956, respectivamente, una subunidad de cisteína. Los tiómeros parecen entrar en el canal de la P-gp y probablemente forman posteriormente uno o dos enlaces disulfuro con una o ambas subunidades de cisteína ubicadas dentro del canal. Debido a esta interacción covalente, el cambio alostérico del transportador, que es esencial para trasladar los fármacos fuera de la célula, podría verse bloqueado. [55] [56]

Complejación de iones metálicos

Los tiómeros tienen la capacidad de formar complejos con diferentes iones metálicos, especialmente iones metálicos divalentes, debido a sus grupos tiol. Por ejemplo, se ha demostrado que los quitosanos tiolados absorben eficazmente los iones de níquel. [57] [58]

Ingeniería de tejidos y medicina regenerativa

Como los polímeros tiolados exhiben biocompatibilidad, propiedades de imitación celular y apoyan eficientemente la proliferación y diferenciación de varios tipos de células, se utilizan como andamios para la ingeniería de tejidos. [59] [60] [61] [62] Además, se ha demostrado que los polímeros tiolados como el ácido hialurónico tiolado [63] y el quitosano tiolado [64] exhiben propiedades de cicatrización de heridas.

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