Los biomateriales son materiales que se utilizan en contacto con sistemas biológicos. La biocompatibilidad y la aplicabilidad de la modificación de superficies con los usos actuales de biomateriales metálicos, poliméricos y cerámicos permiten alterar las propiedades para mejorar el rendimiento en un entorno biológico, manteniendo al mismo tiempo las propiedades generales del dispositivo deseado.
La modificación de superficies involucra los fundamentos de las interacciones fisicoquímicas entre el biomaterial y el entorno fisiológico a nivel molecular, celular y tisular (reducir la adhesión bacteriana, promover la adhesión celular). Actualmente, existen varios métodos de caracterización y modificación de superficies de biomateriales y aplicaciones útiles de conceptos fundamentales en varias soluciones biomédicas.
La función de la modificación de la superficie es cambiar las propiedades físicas y químicas de las superficies para mejorar la funcionalidad del material original. La modificación de la superficie de las proteínas de varios tipos de biomateriales (cerámicas, polímeros, metales, compuestos) se realiza para aumentar en última instancia la biocompatibilidad del material e interactuar como un material bioactivo para aplicaciones específicas. En varias aplicaciones biomédicas del desarrollo de dispositivos médicos implantables (como marcapasos y stents ), las propiedades/interacciones de la superficie de las proteínas con un material específico deben evaluarse con respecto a la biocompatibilidad, ya que desempeña un papel importante en la determinación de una respuesta biológica. Por ejemplo, la hidrofobicidad o hidrofilicidad de la superficie de un material puede alterarse. La biocompatibilidad de ingeniería entre el entorno fisiológico y el material de la superficie permite nuevos productos médicos, materiales y procedimientos quirúrgicos con biofuncionalidad adicional.
La modificación de la superficie se puede realizar a través de varios métodos, que se pueden clasificar en tres grupos principales: físicos (adsorción física, película de Langmuir-blodgett ), químicos (oxidación por ácidos fuertes, tratamiento con ozono, quimisorción y tratamiento con llama ) y radiación ( descarga luminiscente , descarga de corona , fotoactivación (UV), láser, haz de iones, implantación de iones por inmersión en plasma , litografía por haz de electrones e irradiación γ ). [1]
Desde una perspectiva biomédica, la biocompatibilidad es la capacidad de un material para funcionar con una respuesta apropiada del huésped en una aplicación específica. Se describe como no tóxico, sin reacciones adversas inducidas como respuesta inflamatoria crónica con formación inusual de tejido, y diseñado para funcionar correctamente durante una vida útil razonable. [2] Es un requisito de los biomateriales en el que el material modificado en la superficie no causará daño al huésped, y el material en sí no será dañado por el huésped. Aunque la mayoría de los biomateriales sintéticos tienen propiedades físicas que igualan o incluso superan las del tejido natural, a menudo dan lugar a una reacción fisiológica desfavorable como la formación de trombosis , inflamación e infección.
La biointegración es el objetivo final, por ejemplo, en los implantes ortopédicos, en los que los huesos establecen una interfaz mecánicamente sólida con una fusión completa entre el material artificial implantado y los tejidos óseos en buenas condiciones de biocompatibilidad. [3] La modificación de la superficie de un material puede mejorar su biocompatibilidad y puede hacerse sin cambiar sus propiedades en masa. Las propiedades de las capas moleculares superiores son fundamentales en los biomateriales [4], ya que las capas superficiales están en contacto fisicoquímico con el entorno biológico.
Además, aunque algunos de los biomateriales tienen una buena biocompatibilidad, pueden tener propiedades mecánicas o físicas deficientes, como resistencia al desgaste, anticorrosión, humectabilidad o lubricidad. En estos casos, se utiliza la modificación de la superficie para depositar una capa de revestimiento o mezclarla con el sustrato para formar una capa compuesta.
Como las proteínas están formadas por diferentes secuencias de aminoácidos, pueden tener varias funciones, ya que su forma estructural, impulsada por una serie de enlaces moleculares, puede cambiar. Los aminoácidos presentan diferentes características, como ser polares, no polares, con carga positiva o negativa, lo que se determina por tener diferentes cadenas laterales. Por lo tanto, se espera que la unión de moléculas con diferentes proteínas, por ejemplo, las que contienen secuencias de arginina-glicina-aspartato (RGD), modifique la superficie de los andamios tisulares y dé como resultado una mejora de la adhesión celular cuando se colocan en su entorno fisiológico. [5] Se podrían realizar modificaciones adicionales de la superficie mediante la unión de grupos funcionales de patrones 2D o 3D en la superficie, de modo que se guíe la alineación celular y se mejore la formación de tejido nuevo. [6] [7] [8] [9] [10]
Algunas de las técnicas de modificación de superficies enumeradas anteriormente se utilizan particularmente para ciertas funciones o tipos de materiales. Una de las ventajas de la implantación de iones por inmersión en plasma es su capacidad para tratar la mayoría de los materiales. La implantación de iones es una técnica de tratamiento de superficies eficaz que se puede utilizar para mejorar las propiedades de la superficie de los biomateriales. [2] [11] [12] [13] La ventaja única de la modificación con plasma es que las propiedades de la superficie y la biocompatibilidad se pueden mejorar de forma selectiva mientras que los atributos favorables en masa de los materiales, como la resistencia, permanecen inalterados. En general, es un método eficaz para modificar implantes médicos con forma compleja. Al alterar las funcionalidades de la superficie mediante la modificación con plasma, se pueden obtener las propiedades superficiales, químicas y físicas óptimas.
La implantación por inmersión en plasma es una técnica adecuada para materiales de bajo punto de fusión, como los polímeros, y ampliamente aceptada para mejorar la adhesión entre capas y sustratos sin poros. El objetivo final es mejorar las propiedades de los biomateriales, como la biocompatibilidad, la resistencia a la corrosión y la funcionalidad, con la fabricación de diferentes tipos de películas delgadas biomédicas con varios elementos biológicamente importantes, como nitrógeno [14] , calcio [15] [16] y sodio [17] implantados con ellos. Diferentes películas delgadas, como óxido de titanio [18] , nitruro de titanio [19] y carbono tipo diamante [20], se han tratado previamente, y los resultados muestran que el material procesado exhibe una mejor biocompatibilidad en comparación con algunos de los actuales utilizados en implantes biomédicos. Para evaluar la biocompatibilidad de las películas delgadas fabricadas, es necesario realizar varios entornos biológicos in vitro.
El sistema inmunológico reaccionará de manera diferente si un implante está recubierto de proteínas de la matriz extracelular. Las proteínas que rodean el implante sirven para "ocultarlo" del sistema inmunológico innato. Sin embargo, si el implante está recubierto de proteínas alergénicas, puede iniciarse la respuesta inmunológica adaptativa del paciente . Para prevenir esa reacción inmunológica negativa, pueden recetarse medicamentos inmunosupresores o puede utilizarse tejido autólogo para producir la capa proteica.
Inmediatamente después de la inserción, un implante (y el daño tisular causado por la cirugía) provocará una inflamación aguda . Los signos clásicos de inflamación aguda son enrojecimiento, hinchazón, calor, dolor y pérdida de función. La hemorragia por daño tisular produce coagulación que estimula los mastocitos latentes . Los mastocitos liberan quimiocinas que activan el endotelio de los vasos sanguíneos. Los vasos sanguíneos se dilatan y pierden líquido, lo que produce el enrojecimiento y la hinchazón asociados con la inflamación aguda. El endotelio activado permite la extravasación de plasma sanguíneo y glóbulos blancos, incluidos los macrófagos, que transmigran al implante y lo reconocen como no biológico. Los macrófagos liberan oxidantes para combatir el cuerpo extraño. Si los antioxidantes no logran destruir el cuerpo extraño, comienza la inflamación crónica.
La implantación de materiales no degradables acabará provocando una inflamación crónica y la formación de una cápsula fibrosa. Los macrófagos que no logren destruir los patógenos se fusionarán para formar una célula gigante que actúa como cuerpo extraño y pone en cuarentena el implante. Los altos niveles de oxidantes hacen que los fibroblastos secreten colágeno, lo que forma una capa de tejido fibroso alrededor del implante.
Al recubrir un implante con proteínas de la matriz extracelular, los macrófagos no podrán reconocer el implante como no biológico. El implante podrá entonces interactuar continuamente con el huésped, influyendo en el tejido circundante para lograr diversos resultados. Por ejemplo, el implante puede mejorar la cicatrización al secretar fármacos angiogénicos.
La inmovilización física consiste simplemente en recubrir un material con un material biomimético sin cambiar la estructura de ninguno de ellos. Se han utilizado in vitro diversos materiales biomiméticos con proteínas adhesivas para células (como el colágeno o la laminina) para dirigir la formación de tejido nuevo y el crecimiento celular. La adhesión y proliferación celular se produce mucho mejor en superficies recubiertas de proteínas. Sin embargo, dado que las proteínas suelen estar aisladas, es más probable que se produzca una respuesta inmunitaria. En general, se deben tener en cuenta las cualidades químicas.
La hidrólisis alcalina, la inmovilización covalente y el método químico húmedo son solo tres de las muchas formas de modificar químicamente una superficie. La superficie se prepara con una activación superficial, donde se colocan varias funcionalidades en el polímero para que reaccionen mejor con las proteínas. En la hidrólisis alcalina, pequeños protones se difunden entre las cadenas de polímero y provocan una hidrólisis superficial que rompe los enlaces éster. Esto da como resultado la formación de funcionalidades carboxilo e hidroxilo que pueden unirse a las proteínas. En la inmovilización covalente, pequeños fragmentos de proteínas o péptidos cortos se unen a la superficie. Los péptidos son muy estables y los estudios han demostrado que este método mejora la biocompatibilidad. El método químico húmedo es uno de los métodos preferidos de inmovilización de proteínas. Las especies químicas se disuelven en una solución orgánica donde tienen lugar reacciones para reducir la naturaleza hidrófoba del polímero. La estabilidad de la superficie es mayor en la modificación química que en la adsorción física. También ofrece una mayor biocompatibilidad con el crecimiento celular y el flujo de fluidos corporales.
Se han realizado intentos exitosos de injertar biomoléculas en polímeros mediante la modificación fotoquímica de biomateriales. Estas técnicas emplean fotones de alta energía (normalmente UV) para romper enlaces químicos y liberar radicales libres. La adhesión de proteínas se puede estimular modificando favorablemente la carga superficial de un biomaterial. Una mejor adhesión de proteínas conduce a una mejor integración entre el huésped y el implante. Ma et al. compararon la adhesión celular para varios grupos de superficies y descubrieron que el OH y el CONH2 mejoraban la humectabilidad del PLLA más que el COOH. [21]
La aplicación de una máscara sobre la superficie del biomaterial permite una modificación selectiva de la superficie. Las zonas en las que penetra la luz ultravioleta se modificarán de forma que las células se adhieran a la región de forma más favorable.
El tamaño mínimo de característica alcanzable viene dado por:
dónde
¿Es el tamaño mínimo de la característica?
(comúnmente llamado factor k1 ) es un coeficiente que encapsula factores relacionados con el proceso y normalmente es igual a 0,4 para la producción.
¿Es la longitud de onda de la luz utilizada?
es la apertura numérica de la lente vista desde la oblea
Según esta ecuación, se puede obtener una mayor resolución disminuyendo la longitud de onda y aumentando la apertura numérica.
La formación de injertos mejora la hidrofilicidad general del material a través de una proporción de la cantidad de ácido glicólico y ácido láctico que se agrega. El polímero en bloque, o PLGA, disminuye la hidrofobicidad de la superficie al controlar la cantidad de ácido glicólico. Sin embargo, esto no aumenta la tendencia hidrofílica del material. En el injerto con cepillo, los polímeros hidrófilos que contienen grupos alcohol o hidroxilo se colocan sobre las superficies a través de la fotopolimerización. [22]
Las técnicas de plasma son especialmente útiles porque pueden depositar recubrimientos ultradelgados (unos pocos nm), adherentes y conformables. [23] El plasma de descarga luminiscente se crea llenando un vacío con un gas de baja presión (por ejemplo, argón, amoníaco u oxígeno). Luego, el gas se excita utilizando microondas o corriente que lo ioniza. Luego, el gas ionizado se arroja sobre una superficie a alta velocidad donde la energía producida cambia física y químicamente la superficie. [24] Después de que se producen los cambios, el gas de plasma ionizado puede reaccionar con la superficie para prepararla para la adhesión de proteínas. [25] Sin embargo, las superficies pueden perder resistencia mecánica u otras propiedades inherentes debido a las altas cantidades de energía.
Se han desarrollado varias tecnologías basadas en plasma para inmovilizar proteínas de manera uniforme dependiendo de la aplicación final del biomaterial resultante. [26] Esta técnica es un enfoque relativamente rápido para producir superficies bioactivas inteligentes.
Las proteínas de la matriz extracelular (ECM) determinan en gran medida el proceso de formación ósea: la unión y proliferación de células osteogenitoras, la diferenciación a osteoblastos, la formación de la matriz y la mineralización. Es beneficioso diseñar biomateriales para dispositivos en contacto con el hueso con proteínas de la matriz ósea para promover el crecimiento óseo. También es posible inmovilizar de forma covalente y direccional péptidos osteoinductores en la superficie de los materiales cerámicos, como la hidroxiapatita/fosfato β-tricálcico, para estimular la diferenciación de los osteoblastos y mejorar la regeneración ósea [27]. Se ha demostrado que los péptidos RGD aumentan la unión y la migración de los osteoblastos en implantes de titanio, materiales poliméricos y vidrio. Otros péptidos adhesivos que pueden ser reconocidos por moléculas en la membrana celular también pueden afectar la unión de las células derivadas del hueso. En particular, el dominio de unión de la heparina en la fibronectina participa activamente en la interacción específica con las células osteogénicas. La modificación con dominios de unión de la heparina tiene el potencial de mejorar la unión de los osteoblastos sin afectar la unión de las células endoteliales y los fibroblastos. Además, los factores de crecimiento, como los de la familia de proteínas morfogénicas óseas, son polipéptidos importantes para inducir la formación ósea. Estos factores de crecimiento pueden unirse covalentemente a materiales para mejorar la osteointegración de los implantes.
El daño del sistema nervioso periférico se trata típicamente con un autoinjerto de tejido nervioso para unir el espacio cortado. Este tratamiento requiere una regeneración exitosa del tejido neural; los axones deben crecer desde el muñón proximal sin interferencias para poder hacer una conexión con el muñón distal. Los canales de guía neural (NGC), han sido diseñados como un conducto para el crecimiento de nuevos axones y la diferenciación y morfogénesis de estos tejidos se ve afectada por la interacción entre las células neurales y la matriz extracelular circundante. Los estudios de la laminina han demostrado que la proteína es una proteína importante de la matriz extracelular en la unión de las células neurales. Se ha demostrado que el pentapéptido YIGSR e IKVAV , que son secuencias importantes en la laminina, aumentan la unión de las células neurales con la capacidad de controlar la organización espacial de las células.
Es importante que los dispositivos cardiovasculares, como los stents o los injertos vasculares artificiales, estén diseñados para imitar las propiedades de la región de tejido específica que el dispositivo va a reemplazar. Para reducir la trombogenicidad, las superficies se pueden recubrir con péptidos que contengan fibronectina y RGD, lo que estimula la adhesión de las células endoteliales. También se ha demostrado que los péptidos YIGSR y REDV mejoran la adhesión y la propagación de las células endoteliales y, en última instancia, reducen la trombogenicidad del implante. [28]
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