Las ciclinas son proteínas que controlan la progresión de una célula a lo largo del ciclo celular mediante la activación de las quinasas dependientes de ciclina (CDK). [1]
Las ciclinas fueron descubiertas originalmente por R. Timothy Hunt en 1982 mientras estudiaba el ciclo celular de los erizos de mar. [2] [3]
En una entrevista para "The Life Scientific" (transmitida el 12/13/2011) presentada por Jim Al-Khalili , R. Timothy Hunt explicó que el nombre "ciclina" originalmente recibió su nombre de su afición por el ciclismo. Sólo después de la denominación se hizo evidente su importancia en el ciclo celular. Como era apropiado, el nombre se quedó. [4] R. Timothy Hunt : "Por cierto, el nombre ciclina, que acuñé, era realmente una broma, es porque me gustaba mucho andar en bicicleta en ese momento, pero sí iban y venían en la celda..." [4]
Las ciclinas recibieron originalmente su nombre porque su concentración varía de forma cíclica durante el ciclo celular. (Tenga en cuenta que las ciclinas ahora se clasifican según su estructura de caja de ciclina conservada, y no todas estas ciclinas cambian de nivel a lo largo del ciclo celular. [5] ) Las oscilaciones de las ciclinas, es decir, las fluctuaciones en la expresión del gen de la ciclina y la destrucción por la ubiquitina vía proteosoma mediada, induce oscilaciones en la actividad de Cdk para impulsar el ciclo celular. Una ciclina forma un complejo con Cdk, que comienza a activarse, pero la activación completa también requiere fosforilación. La formación de complejos da como resultado la activación del sitio activo de Cdk . Las ciclinas en sí mismas no tienen actividad enzimática, pero tienen sitios de unión para algunos sustratos y dirigen las Cdks a ubicaciones subcelulares específicas. [5]
Las ciclinas, cuando se unen a las quinasas dependientes , como la proteína p34 / cdc2 / cdk1 , forman el factor promotor de la maduración . Los MPF activan otras proteínas mediante fosforilación . Estas proteínas fosforiladas, a su vez, son responsables de eventos específicos durante la división celular como la formación de microtúbulos y la remodelación de la cromatina . Las ciclinas se pueden dividir en cuatro clases según su comportamiento en el ciclo celular de las células somáticas de los vertebrados y las células de levadura: ciclinas G1, ciclinas G1/S, ciclinas S y ciclinas M. Esta división es útil cuando se habla de la mayoría de los ciclos celulares, pero no es universal ya que algunas ciclinas tienen diferentes funciones o tiempos en diferentes tipos de células.
Las ciclinas G1/S aumentan al final de G1 y caen al comienzo de la fase S. El complejo Cdk-ciclina G1/S comienza a inducir los procesos iniciales de replicación del ADN, principalmente mediante sistemas de detención que previenen la actividad de Cdk en fase S en G1. Las ciclinas también promueven otras actividades para progresar en el ciclo celular, como la duplicación del centrosoma en los vertebrados o el cuerpo polar del huso en las levaduras. El aumento de la presencia de ciclinas G1/S va acompañado de un aumento de ciclinas S.
Las ciclinas G1 no se comportan como las otras ciclinas, en el sentido de que las concentraciones aumentan gradualmente (sin oscilación), a lo largo del ciclo celular en función del crecimiento celular y las señales externas reguladoras del crecimiento. La presencia de ciclinas G coordina el crecimiento celular con la entrada a un nuevo ciclo celular.
Las ciclinas S se unen a Cdk y el complejo induce directamente la replicación del ADN. Los niveles de ciclinas S permanecen altos, no sólo durante la fase S, sino también durante G2 y la mitosis temprana, para promover eventos tempranos en la mitosis.
Las concentraciones de ciclina M aumentan a medida que la célula comienza a entrar en mitosis y las concentraciones alcanzan su punto máximo en la metafase. Los complejos M ciclina-Cdk inducen cambios celulares en el ciclo celular, como el ensamblaje de husos mitóticos y la alineación de cromátidas hermanas a lo largo de los husos. La destrucción de las ciclinas M durante la metafase y la anafase, una vez satisfecho el punto de control del ensamblaje del huso, provoca la salida de la mitosis y la citocinesis. [6] La expresión de ciclinas detectadas inmunocitoquímicamente en células individuales en relación con el contenido de ADN celular (fase del ciclo celular), [7] o en relación con el inicio y la terminación de la replicación del ADN durante la fase S, se puede medir mediante citometría de flujo . [8]
El herpesvirus del sarcoma de Kaposi ( KSHV ) codifica una ciclina tipo D (ORF72) que se une a CDK6 y es probable que contribuya a los cánceres relacionados con el KSHV. [9]
Las ciclinas son generalmente muy diferentes entre sí en su estructura primaria o secuencia de aminoácidos. Sin embargo, todos los miembros de la familia de las ciclinas son similares en los 100 aminoácidos que componen la caja de las ciclinas. Las ciclinas contienen dos dominios de un pliegue totalmente α similar , el primero ubicado en el extremo N y el segundo en el extremo C. Se cree que todas las ciclinas contienen una estructura terciaria similar de dos dominios compactos de 5 hélices α. El primero de los cuales es la caja de ciclina conservada, fuera de la cual las ciclinas son divergentes. Por ejemplo, las regiones amino terminales de las ciclinas S y M contienen motivos cortos de caja de destrucción que se dirigen a estas proteínas para la proteólisis en la mitosis.
Hay varias ciclinas diferentes que están activas en diferentes partes del ciclo celular y que hacen que la Cdk fosforile diferentes sustratos. También hay varias ciclinas "huérfanas" para las cuales no se ha identificado ningún socio Cdk. Por ejemplo, la ciclina F es una ciclina huérfana que es esencial para la transición G 2 /M. [12] [13] Un estudio en C. elegans reveló las funciones específicas de las ciclinas mitóticas. [14] [15] En particular, estudios recientes han demostrado que la ciclina A crea un entorno celular que promueve el desprendimiento de microtúbulos de los cinetocoros en la prometafase para garantizar una corrección de errores eficiente y una segregación cromosómica fiel. Las células deben separar sus cromosomas con precisión, un evento que depende de la unión biorientada de los cromosomas a los microtúbulos del huso a través de estructuras especializadas llamadas cinetocoros. En las primeras fases de la división, existen numerosos errores en la forma en que los cinetocoros se unen a los microtúbulos del huso. Las uniones inestables promueven la corrección de errores al provocar un desprendimiento, realineamiento y reinserción constante de los microtúbulos de los cinetocoros en las células mientras intentan encontrar la unión correcta. La proteína ciclina A gobierna este proceso manteniéndolo en marcha hasta que se eliminan los errores. En las células normales, la expresión persistente de ciclina A impide la estabilización de los microtúbulos unidos a cinetocoros incluso en células con cromosomas alineados. A medida que disminuyen los niveles de ciclina A, las uniones de los microtúbulos se estabilizan, lo que permite que los cromosomas se dividan correctamente a medida que avanza la división celular. Por el contrario, en las células con deficiencia de ciclina A, las uniones de los microtúbulos se estabilizan prematuramente. En consecuencia, es posible que estas células no corrijan los errores, lo que lleva a tasas más altas de segregación errónea de los cromosomas. [dieciséis]
Hay dos grupos principales de ciclinas:
Los subtipos de ciclina específicos junto con su correspondiente CDK (entre paréntesis) son:
Además, la siguiente proteína humana contiene un dominio de ciclina:
CNTD1
Leland H. Hartwell , R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2001 por su descubrimiento de la ciclina y la quinasa dependiente de ciclina. [17]