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Tromboxano-A sintasa

La tromboxano A sintasa 1 ( EC 5.3.99.5, plaqueta, citocromo P450, familia 5, subfamilia A) , también conocida como TBXAS1 , es una enzima del citocromo P450 que, en los seres humanos, está codificada por el gen TBXAS1 . [5] [6] [7]

Función

Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Sin embargo, esta proteína se considera un miembro de la superfamilia del citocromo P450 sobre la base de la similitud de secuencia en lugar de la similitud funcional. Esta proteína de membrana del retículo endoplasmático cataliza la conversión de prostaglandina H 2 a tromboxano A 2 , un potente vasoconstrictor e inductor de la agregación plaquetaria , y también al ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (es decir, ácido 12-( S )-hidroxi-5 Z ,8 E ,10 E -heptadecatrienoico o 12-HHT ), un agonista de los receptores de leucotrieno B4 (es decir, receptores BLT2 ) [8] y mediador de ciertas acciones del receptor BLT2 . [9] La enzima desempeña un papel en varios procesos fisiopatológicos, entre ellos la hemostasia, las enfermedades cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares. El gen expresa dos variantes de transcripción. [5]

Inhibidores de la tromboxano sintasa

Los inhibidores de la tromboxano sintasa se utilizan como fármacos antiplaquetarios . La picotamida actúa como inhibidor de la tromboxano sintasa y como antagonista del receptor de tromboxano . [10]

Estructura

La sintasa de tromboxano A (TXA) humana es una proteína del citocromo P450 de 60 kDa con 533 aminoácidos y un grupo prostético hemo . Esta enzima, anclada al retículo endoplasmático, se encuentra en plaquetas, monocitos y otros tipos de células. El extremo NH2 contiene dos segmentos hidrofóbicos cuya estructura secundaria se cree que es helicoidal. La evidencia sugiere que los péptidos sirven como un ancla de membrana para la enzima. [11] Además, el estudio de clones de ADNc hecho posible por técnicas de reacción en cadena de la polimerasa ha dilucidado aún más la estructura primaria de la sintasa de TXA. Al igual que otros miembros de la familia del citocromo P450, la sintasa de TXA tiene un grupo hemo coordinado con el grupo tiolato de un residuo de cisteína, específicamente cisteína 480. [12] Los estudios de mutagénesis que hicieron sustituciones en esa posición dieron como resultado la pérdida de actividad catalítica y una unión mínima del hemo. Otros residuos que arrojaron resultados similares fueron W133, R478, N110 y R413. Ubicados cerca de los grupos propionato del hemo o la cara distal del hemo, estos residuos también son importantes para la integración adecuada del hemo en la apoproteína. [13] Desafortunadamente, los investigadores han encontrado difícil obtener una estructura cristalina de la TXA sintasa debido al requisito de extracción mediante tratamiento con detergente de la membrana, pero han utilizado modelos de homología para crear una estructura 3D. Un modelo mostró dos dominios, un dominio rico en hélices alfa y un dominio rico en láminas beta. Se encontró que el hemo estaba intercalado entre las hélices I y L. [14]

Mecanismo

Este mecanismo de isomerización muestra la conversión de la prostaglandina H2 en tromboxano. En el mecanismo participa un grupo hemo coordinado con un residuo de cisteína de la enzima tromboxano sintasa.

El tromboxano A (TXA) se deriva de la molécula de prostaglandina H2 (PGH2). PGH2 contiene un enlace epidioxi relativamente débil, y se sabe que un posible mecanismo implica la escisión homolítica del epidióxido y una reorganización a TXA. [15] Un grupo hemo en el sitio activo de la TXA sintasa juega un papel importante en el mecanismo. Los estudios cinéticos de flujo detenido con un análogo de sustrato y una TXA sintasa recombinante revelaron que la unión del sustrato ocurre en dos pasos. [13] Primero, hay una unión inicial rápida a la proteína y luego una ligadura posterior al hierro hemo. En el primer paso del mecanismo, el hierro hemo se coordina con el oxígeno del endoperóxido C-9. Participa en la escisión homolítica del enlace OO en el endoperóxido, que representa el paso limitante de la velocidad, y sufre un cambio en el estado redox de Fe (III) a Fe (IV). [16] Se forma un radical de oxígeno libre en C-11, y este intermediario sufre una escisión del anillo. Con el radical libre ahora en C-12, el hemo de hierro oxida este radical a un carbocatión. [17] La ​​molécula ahora está lista para la formación de un anillo intramolecular. El oxígeno cargado negativamente ataca al carbonilo, y los electrones de uno de los enlaces dobles son atraídos hacia el carbocatión, cerrando así el anillo.

Importancia biológica

Mantener un equilibrio entre las prostaciclinas y los tromboxanos es importante en el cuerpo, en particular porque estos dos eicosanoides ejercen efectos opuestos. Al catalizar la síntesis de tromboxanos, la TXA sintasa participa en una vía de flujo que puede modular la cantidad de tromboxano producido. Este control se convierte en un factor importante en varios procesos, como la regulación de la presión arterial, la coagulación y las respuestas inflamatorias. Se cree que la desregulación de la TXA sintasa y un desequilibrio en la relación prostaciclina-tromboxano son la base de muchas afecciones patológicas, como la hipertensión pulmonar . [18] Debido a que los tromboxanos desempeñan un papel en la vasoconstricción y la agregación plaquetaria, su predominio puede alterar la homeostasis vascular y causar eventos vasculares trombóticos . Además, la importancia de los tromboxanos y sus síntesis en la homeostasis vascular se ilustra con los hallazgos de que los pacientes cuyas plaquetas no respondían al TXA mostraban defectos hemostáticos y que una deficiencia en la producción de TXA plaquetario conducía a trastornos hemorrágicos. [19]

Además, se ha descubierto que la expresión de la TXA sintasa puede ser de importancia crítica para el desarrollo y la progresión del cáncer. Se ha observado un aumento general en la expresión de la TXA sintasa en una variedad de cánceres, como el carcinoma papilar de tiroides , el cáncer de próstata y el cáncer renal . Las células cancerosas son conocidas por su potencial replicativo celular ilimitado, y se ha planteado la hipótesis de que los cambios en el perfil de eicosanoides afectan el crecimiento del cáncer. La investigación ha llevado a la propuesta de que la TXA sintasa contribuye a una variedad de vías de supervivencia tumoral, incluido el crecimiento, la inhibición de la apoptosis , la angiogénesis y la metástasis . [20]

Camino

  • Síntesis de tromboxano
    Síntesis de tromboxano
  • Síntesis de eicosanoides
    Síntesis de eicosanoides

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000059377 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029925 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Entrez Gene: TBXAS1 tromboxano A sintasa 1 (plaqueta, citocromo P450, familia 5, subfamilia A)".
  6. ^ Yokoyama C, Miyata A, Ihara H, Ullrich V, Tanabe T (agosto de 1991). "Clonación molecular de la tromboxano A sintasa de plaquetas humanas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 178 (3): 1479–1484. doi :10.1016/0006-291X(91)91060-P. PMID  1714723.
  7. ^ Baek SJ, Lee KD, Shen RF (septiembre de 1996). "Estructura genómica y polimorfismo del gen que codifica la tromboxano sintasa humana". Gene . 173 (2): 251–256. doi :10.1016/0378-1119(95)00881-0. PMID  8964509.
  8. ^ Okuno T, Iizuka Y, Okazaki H, Yokomizo T, Taguchi R, Shimizu T (abril de 2008). "El ácido 12(S)-hidroxiheptadeca-5Z, 8E, 10E-trienoico es un ligando natural para el receptor 2 del leucotrieno B4". Revista de Medicina Experimental . 205 (4): 759–766. doi :10.1084/jem.20072329. PMC 2292216 . PMID  18378794. 
  9. ^ Yokomizo T (febrero de 2015). "Dos receptores de leucotrieno B4 distintos, BLT1 y BLT2". Journal of Biochemistry . 157 (2): 65–71. doi :10.1093/jb/mvu078. PMID  25480980.
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