El sesgo de mutación es un patrón en el que algún tipo de mutación ocurre con más frecuencia de lo esperado en condiciones de uniformidad. Los tipos se definen con mayor frecuencia por la naturaleza molecular del cambio mutacional, pero a veces se basan en efectos posteriores, por ejemplo, Ostrow, et al. [1]
El concepto de sesgo de mutación aparece en varios contextos científicos, más comúnmente en estudios moleculares de la evolución, donde se pueden invocar sesgos de mutación para explicar fenómenos tales como diferencias sistemáticas en el uso de codones o la composición del genoma entre especies. [2] Los loci de repetición en tándem corto (STR) utilizados en la identificación forense pueden mostrar patrones sesgados de ganancia y pérdida de repeticiones. [3] En la investigación del cáncer, algunos tipos de tumores tienen firmas mutacionales distintivas que reflejan diferencias en las contribuciones de las vías mutacionales. Las firmas mutacionales han demostrado ser útiles tanto en la detección como en el tratamiento.
Estudios recientes sobre la aparición de resistencia a los antimicrobianos y a los medicamentos contra el cáncer muestran que los sesgos de mutación son un determinante importante de la prevalencia de diferentes tipos de cepas o tumores resistentes. [4] [5] Por lo tanto, el conocimiento del sesgo de mutación se puede utilizar para diseñar terapias más resistentes a la evolución. [4]
Cuando se invoca el sesgo de mutación como posible causa de algún patrón en la evolución, generalmente se trata de una aplicación de la teoría de los sesgos de llegada , y las hipótesis alternativas pueden incluir selección, conversión genética sesgada y factores demográficos.
En el pasado, debido a la dificultad técnica de detectar mutaciones raras, la mayoría de los intentos de caracterizar el espectro de mutaciones se basaban en sistemas de genes informadores o en patrones de cambios presuntamente neutrales en pseudogenes. Más recientemente, se ha intentado utilizar el método MA (acumulación de mutaciones) y la secuenciación de alto rendimiento (p. ej., [6] ).
Los defensores del mutacionismo de la síntesis evolutiva extendida citan casos de sesgo de mutación, quienes han argumentado que el sesgo de mutación es un principio evolutivo completamente nuevo. Este punto de vista ha sido criticado por Erik Svensson. [7] Una revisión de 2019 realizada por Svensson y David Berger concluyó que "encontramos poco apoyo para el sesgo de mutación como fuerza independiente en la evolución adaptativa, aunque puede interactuar con la selección en condiciones de tamaño de población pequeño y cuando la variación genética permanente es limitada, completamente". consistente con la teoría evolutiva estándar." [8] A diferencia de Svensson y Berger, una revisión de 2023 realizada por Arlin Stoltzfus y sus colegas concluyó que existe fuerte evidencia empírica y argumentos teóricos de que el sesgo de mutación tiene efectos predecibles sobre los cambios genéticos fijados en la adaptación. [9]
Los nucleótidos canónicos del ADN incluyen 2 purinas (A y G) y 2 pirimidinas (T y C). En la literatura sobre evolución molecular , el término transición se utiliza para cambios de nucleótidos dentro de una clase química y transversión para cambios de una clase química a otra. Cada nucleótido está sujeto a una transición (p. ej., T a C) y 2 transversiones (p. ej., T a A o T a G).
Debido a que un sitio (o una secuencia) está sujeto al doble de transversiones que de transiciones, la tasa total de transversiones para una secuencia puede ser mayor incluso cuando la tasa de transiciones es mayor por ruta. En la literatura sobre evolución molecular, el sesgo de la tasa por ruta generalmente se denota por κ (kappa), de modo que, si la tasa de cada transversión es u , la tasa de cada transición es κu . Entonces, la relación de tasas agregadas (transiciones a transversiones) es R = (1 * κu) / (2 * u) = κ / 2 . Por ejemplo, en levadura, κ ~ 1,2 , [10] por lo tanto, el sesgo agregado es R = 1,2/2 = 0,6 , mientras que en E. coli, κ ~ 4, por lo que R ~ 2 .
En una variedad de organismos, las mutaciones de transición ocurren con mucha más frecuencia de lo esperado bajo uniformidad. [11] El sesgo en los virus animales es a veces mucho más extremo; por ejemplo, 31 de 34 mutaciones de nucleótidos en un estudio reciente sobre el VIH fueron transiciones. [12] Como se señaló anteriormente, el sesgo hacia las transiciones es débil en la levadura y parece estar ausente en el saltamontes Podisma pedestris . [13]
El sesgo de mutación masculina también se denomina "evolución impulsada por los hombres". La tasa de mutaciones de la línea germinal masculina es generalmente más alta que en las mujeres. [14] El fenómeno del sesgo de mutación masculina se ha observado en muchas especies. [15]
En 1935, el científico británico-indio JBS Haldane descubrió que en la hemofilia, el trastorno de la coagulación sanguínea originado en los cromosomas X se debe a una mutación de la línea germinal del padre. [16] Luego propuso la hipótesis de que la línea germinal masculina contribuye desmesuradamente con más mutaciones a las generaciones siguientes que la mutación de la línea germinal femenina . [17]
En 1987, Takashi Miyata y otros. diseñó un enfoque para probar la hipótesis de Haldane. [18] Si α es la relación entre la tasa de mutación masculina y la tasa de mutación femenina, Y y X se denotan como Y y la tasa de mutación de la secuencia ligada a X, incluye que la relación entre la tasa de mutación de la secuencia ligada a Y y la tasa de mutación ligada a X La tasa de mutación de secuencia es:
La relación Y/X media es de 2,25 en primates superiores. [19] Al usar la ecuación, podríamos estimar la proporción de tasas de mutación masculinas y femeninas α ≈ 6. En algunos organismos con un tiempo de generación más corto que los humanos, la tasa de mutación en los machos también es mayor que la de las hembras. Porque sus divisiones celulares en los machos no suelen ser tan grandes. La proporción entre el número de divisiones de células germinales de una generación a la siguiente en hombres y mujeres es menor que en los humanos. [20] [21] [22]
También existen otras hipótesis que quieren explicar el sesgo de mutación masculina. Piensan que puede ser causado por una tasa de mutación en la secuencia ligada a Y mayor que la tasa de mutación de la secuencia ligada a X. El genoma de la línea germinal masculina está muy metilado y es más propenso a mutar que el de las mujeres. Los cromosomas X experimentan mutaciones de selección más purificadoras en los cromosomas hemicigotos. [23] Para probar esta hipótesis, la gente utiliza aves para estudiar su tasa de mutación. [24] [25] A diferencia de los humanos, los machos de las aves son homogametos (WW) y las hembras son heterogametas (WZ). Descubrieron que la proporción de aves macho-hembra en las tasas de mutación varía de 4 a 7. [26] También demostró que el sesgo de mutación se debe principalmente a más mutaciones en la línea germinal masculina que en la femenina.
Una mutación es una variación hereditaria en la información genética de una región corta de secuencias de ADN. Las mutaciones se pueden clasificar en mutaciones dependientes de la replicación y mutaciones independientes de la replicación. Por tanto, existen dos tipos de mecanismos de mutación para explicar el fenómeno del sesgo de mutación masculina.
El número de divisiones de células germinales en las mujeres es constante y mucho menor que en los hombres. En las mujeres, la mayoría de los ovocitos primarios se forman al nacer. El número de divisiones celulares que se producen en la producción de un óvulo maduro es constante. En los machos se requieren más divisiones celulares durante el proceso de espermatogénesis . No sólo eso, el ciclo de la espermatogénesis es interminable. Las espermatogonias seguirán dividiéndose durante toda la vida productiva del macho. El número de divisiones celulares de la línea germinal masculina en el momento de la producción no sólo es mayor que el de las divisiones celulares de la línea germinal femenina, sino que también aumenta a medida que aumenta la edad del macho. [27]
Se podría esperar que la tasa de mutación masculina fuera similar a la tasa de divisiones celulares de la línea germinal masculina. Pero sólo unas pocas especies se ajustan a la estimación de la tasa de mutación masculina. [22] Incluso en estas especies, la proporción de tasa de mutación de macho a hembra es menor que la proporción de macho a hembra en el número de divisiones celulares de la línea germinal. [28]
Las estimaciones sesgadas de la tasa de mutación entre hombres y mujeres introducen otro mecanismo importante que influye en gran medida en el sesgo de mutación masculina. Las mutaciones en los sitios CpG dan como resultado una transición de C a T. [29] Estas sustituciones de nucleótidos C por T ocurren entre 10 y 50 veces más rápido que en los sitios de reposo en las secuencias de ADN, especialmente probablemente aparecieron en las líneas germinales masculinas y femeninas. [30] La mutación CpG apenas expresa sesgos sexuales debido a la independencia de replicación y efectivamente reduce la proporción de la tasa de mutación entre hombres y mujeres. [31] Además, las mutaciones dependientes de vecinos también pueden causar sesgos en la tasa de mutación y pueden no tener relevancia para la replicación del ADN. Por ejemplo, si las mutaciones originadas por el efecto de mutágenos muestran un sesgo de mutación masculino débil, como la exposición a la luz ultravioleta. [32]
Un sesgo de GC-AT es un sesgo con un efecto neto sobre el contenido de GC. Por ejemplo, si los sitios G y C son simplemente más mutables que los sitios A y T, en igualdad de condiciones, esto daría como resultado una presión neta a la baja sobre el contenido de GC. Los estudios de acumulación de mutaciones indican un fuerte sesgo múltiple hacia la AT en las mitocondrias de D. melanogaster , [33] y un sesgo más modesto de dos veces hacia la AT en la levadura. [10]
Una idea común en la literatura sobre evolución molecular es que el uso de codones y la composición del genoma reflejan los efectos del sesgo de mutación; por ejemplo, el uso de codones se ha tratado con un modelo de deriva de selección de mutación que combina sesgos de mutación, selección de codones preferidos en la traducción y deriva. . En la medida en que el sesgo de mutación prevalezca en este modelo, el sesgo de mutación hacia GC es responsable de los genomas con alto contenido de GC y, de la misma manera, el sesgo opuesto es responsable de los genomas con bajo contenido de GC. [34]
A partir de la década de 1990, quedó claro que la conversión genética sesgada por GC era un factor importante (antes imprevisto) que afectaba el contenido de GC en organismos diploides como los mamíferos. [35]
De manera similar, aunque puede darse el caso de que la composición del genoma bacteriano refleje fuertemente los sesgos de GC y AT, no se ha demostrado que existan los sesgos mutacionales propuestos. De hecho, Hershberg y Petrov sugieren que la mutación en la mayoría de los genomas bacterianos está sesgada hacia la AT, incluso cuando el genoma no es rico en AT. [2]
El concepto de sesgo de mutación, tal como se definió anteriormente, no implica previsión, diseño o incluso una tendencia especialmente evolucionada; por ejemplo, el sesgo puede surgir simplemente como un efecto secundario de los procesos de reparación del ADN. Actualmente no existe una terminología establecida para los sistemas generadores de mutaciones que tienden a producir mutaciones útiles. El término "mutación dirigida" o mutación adaptativa se utiliza a veces con la implicación de un proceso de mutación que detecta y responde a las condiciones directamente. Cuando el sentido es simplemente que el sistema de mutación está sintonizado para mejorar la producción de mutaciones útiles bajo ciertas condiciones, se ha sugerido la terminología de "estrategias de mutación" [38] o " ingeniería genética natural " [39] , pero estos términos no son ampliamente utilizado. Como se argumenta en el cap. 5 de Stoltzfus 2021, [40] varios mecanismos de mutación en microbios patógenos, por ejemplo, mecanismos de variación de fase y variación antigénica , parecen haber evolucionado para mejorar la supervivencia del linaje, y estos mecanismos se describen habitualmente como estrategias o adaptaciones en el microbio. literatura sobre genética, como la de Foley 2015. [41]
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )