La lorcainida (clorhidrato de lorcainida) es un agente antiarrítmico de clase 1c que se utiliza para ayudar a restablecer el ritmo cardíaco normal y la conducción en pacientes con contracciones ventriculares prematuras , taquicardia ventricular [1] y síndrome de Wolff-Parkinson-White . [2] La lorcainida fue desarrollada por Janssen Pharmaceutica (Bélgica) en 1968 bajo el nombre comercial Remivox y está designada por los números de código R-15889 o Ro 13-1042/001. [3] Tiene una vida media de 8,9 ± 2,3 horas que puede prolongarse a 66 horas en personas con enfermedad cardíaca. [2]
La disritmia cardíaca es un trastorno de la frecuencia cardíaca que se manifiesta como un ritmo cardíaco alterado. Es el resultado de una actividad anormal del marcapasos o una alteración en la propagación del impulso, o ambos. [4] Las arritmias pueden ser causadas por varias condiciones, incluyendo isquemia , hipoxia , alteraciones del pH, activación B adrenérgica, interacciones farmacológicas o la presencia de tejido enfermo. [5] Estos eventos pueden desencadenar el desarrollo de un marcapasos ectópico en el corazón, que emite impulsos anormales en momentos aleatorios durante el ciclo cardíaco . Una arritmia puede presentarse como bradicardia o taquicardia . [5] Las arritmias no tratadas pueden progresar a fibrilación auricular o fibrilación ventricular . [5] El tratamiento tiene como objetivo normalizar el ritmo cardíaco alterando el flujo de iones a través de la membrana. Los agentes antiarrítmicos pueden reducir los síntomas relacionados con la arritmia, como palpitaciones o síncope ; sin embargo, a menudo tienen un índice terapéutico estrecho y también pueden ser proarrítmicos . [4]
El síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW) es un síndrome de preexcitación en el que las personas están predispuestas a sufrir taquiarritmias supraventriculares (latidos cardíacos rápidos e irregulares). [6] Las personas con esta afección tienen una vía de conducción auriculoventricular adicional o accesoria que causa taquicardia por reentrada. [6] El WPW se caracteriza por un intervalo PR corto (<0,12 segundos) y un complejo QRS prolongado y arrastrado (>0,12 segundos). [6]
Los canales de sodio dependientes de voltaje de acción rápida ( Nav1.5 ) que se encuentran en altas concentraciones en los miocitos ventriculares, se abren a un potencial de membrana de −80 mv en un ritmo cardíaco típico. Esto dará como resultado un ascenso rápido de un potencial de acción que conduce a la contracción de los ventrículos. [7] Los fármacos de clase 1c tienen propiedades anestésicas locales y tienen una alta afinidad por Nav1.5 abierto (pero no por Nav1.5 cerrado o inactivo), uniéndose así de manera irreversible y reduciendo el influjo rápido de Na+. Las interacciones de la lorcainida con Nav1.5 dependen del tiempo y el voltaje. Los fármacos de clase 1c tienen una tasa de disociación característicamente lenta, lo que ralentizará la duración del ascenso y la amplitud del potencial de acción de los miocitos ventriculares y prolongará los intervalos PR, QRS y QT de un ECG . [8] La lorcainida también aumenta el umbral de fibrilación ventricular de manera dependiente de la dosis. [8] En general, la lorcainida provoca una disminución de los eventos taquicardiacos, pero también reduce la fracción de eyección de la contractilidad ventricular . El efecto sobre la función del nódulo sinusal es controvertido, ya que algunos investigadores han observado una disminución de la duración del ciclo sinusal y un aumento de la recuperación del nódulo sinusal, mientras que otros no han observado ningún cambio. [8]
La lorcainida inhibe la acción hidrolítica del adenosín 5'-trifosfato (ATP) de la Na+K+ATPasa miocárdica in vitro de manera dependiente de la concentración. El modo de acción y las implicaciones de este hallazgo no se conocen bien. [9]
La lorcainida exhibe una duración prolongada de acción (aproximadamente 8-10 horas), se absorbe bien cuando se toma por vía oral y tiene un buen perfil de seguridad, así como una buena eficacia farmacológica . [4] El análisis hematológico, bioquímico y urinario de lorcainida no reveló anormalidades significativas. [2] Sin embargo, una mayor prevalencia de efectos del sistema nervioso central, incluyendo dolor de cabeza, mareos y alteraciones del sueño se han asociado con dosis orales de lorcainida en comparación con la administración intravenosa. Esto podría deberse a una mayor acumulación de noriorcainida plasmática cuando se expone a lorcainida oral. La noriorcainida, un derivado N-desalquilado, es un metabolito activo de la lorcainida. Es tan potente como su compuesto original con una eficacia antiarrítmica similar, en la que suprime los complejos ventriculares prematuros crónicos. [8] Tiene una vida media de 26,5 ± 7,2 horas. [2]
El material de partida es la imina formada mediante la combinación de 4-cloroanilina y N -carbetoxi-4-piperidona, que se reduce con borohidruro de sodio y luego se acila con el cloruro de ácido del ácido fenilacético para producir una amida . La hidrólisis selectiva con ácido bromhídrico , seguida de alquilación con bromuro de isopropilo, da lorcainida. [10] [11]