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Lista de análogos del fentanilo

Esta es una lista de análogos del fentanilo (a veces denominados Fentalogs ), [1] [2] [3] incluyendo tanto compuestos desarrollados por compañías farmacéuticas para uso médico legítimo, como aquellos que han sido vendidos como drogas de diseño y reportados a agencias nacionales de control de drogas como la DEA , o agencias transnacionales como el EMCDDA y UNODC . [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] Esta no es una lista completa de análogos del fentanilo, ya que más de 1400 compuestos de esta familia han sido descritos en la literatura científica y de patentes, [11] [12] [13] [14] [15] pero incluye muchos compuestos notables que han llegado a ensayos clínicos humanos en etapa avanzada, o que han sido identificados como vendidos como drogas de diseño, así como ejemplos representativos de variaciones estructurales significativas reportadas en la literatura científica y de patentes. Las variaciones estructurales entre sustancias relacionadas con el fentanilo pueden impartir profundas diferencias farmacológicas entre estos fármacos, especialmente con respecto a la potencia y eficacia. [16] [17] [18] [19] [20]

En los Estados Unidos, la Administración para el Control de Drogas colocó la clase ampliamente definida de "Sustancias Relacionadas con el Fentanilo" en la lista de drogas de la Lista I en 2018, por lo que es ilegal fabricar, distribuir o poseer análogos del fentanilo. [21] El control temporal de las sustancias relacionadas con el fentanilo en la Lista I se extendió hasta el 31 de diciembre de 2024 por la Ley Pública 117-328. [22]

La estructura química del fentanilo se ha utilizado como base en la química moderna para el descubrimiento y la nomenclatura de muchos nuevos análogos del fentanilo, a veces llamados fentalogos.

Estructuras químicas de varios análogos del fentanilo

Controles analógicos

Varias jurisdicciones han implementado controles de leyes análogas para los análogos del fentanilo en un intento de prohibir preventivamente los nuevos derivados antes de que aparezcan en el mercado. Un ejemplo representativo son las disposiciones de Nueva Zelanda promulgadas en 1988 en respuesta a la primera ola de derivados del fentanilo. Estas prohíben un conjunto de estructuras como las siguientes:

"Análogos del fentanilo, en los que el núcleo N-[1-(2-fenetil)-4-piperidil]anilina tiene radicales adicionales, ya sea solos o en combinación, unidos de la siguiente manera:

(a) un radical acetilo, propionilo, butenoilo o butanoilo, unido al átomo de nitrógeno de la anilina:

(b) 1 o más radicales alquilo, con hasta 10 átomos de carbono en total, unidos a la fracción etilo:

(c) cualquier combinación de hasta 5 radicales alquilo y/o radicales alcoxi (cada uno con hasta 6 átomos de carbono, incluidos los radicales cíclicos) y/o radicales halógenos, unidos a cada uno de los anillos de benceno." [51]

Un ejemplo más reciente y algo más amplio se introdujo en la legislación federal de Estados Unidos en 2018, [52] que abarca las siguientes estructuras:

"...las sustancias relacionadas con el fentanilo incluyen cualquier sustancia que no esté controlada de otro modo en ninguna lista... que esté estructuralmente relacionada con el fentanilo por una o más de las siguientes modificaciones:

  1. Sustitución de la porción fenilo del grupo fenetilo por cualquier monociclo, esté o no sustituido en o sobre el monociclo;
  2. sustitución en o sobre el grupo fenetilo con grupos alquilo, alquenilo, alcoxilo, hidroxilo, halo, haloalquilo, amino o nitro;
  3. sustitución en o sobre el anillo de piperidina con grupos alquilo, alquenilo, alcoxilo, éster, éter, hidroxilo, halo, haloalquilo, amino o nitro;
  4. sustitución del anillo de anilina por cualquier monociclo aromático, independientemente de que esté sustituido o no en el monociclo aromático; y/o
  5. sustitución del grupo N-propionilo por otro grupo acilo." [53]

Química orgánica

Debido a que existen tantos análogos del fentanilo, su denominación tiende a seguir las convenciones de nomenclatura clásica o de la IUPAC. Esta sección está escrita para ayudar a ilustrar la estructura básica del anillo del fentanilo y a qué hacen referencia los análogos populares en el esqueleto carbonado, ayudando a un químico que trabaja con análogos del fentanilo a navegar de manera rápida y consistente por el sistema de nomenclatura.

Parte I
La síntesis de fentanilo y sus análogos se ilustra en este diagrama esquelético.

La síntesis del fentanilo y sus análogos se ilustra en estos diagramas esquemáticos. La síntesis de los fentalogos se realiza mediante la reacción de la estructura de anillo como base, 4-ANPP también llamada 4-anilino-N-fenetilpiperidina y despropionilfentanilo. El 4-ANPP actúa como base debido a sus dos nitrógenos amínicos, la amina secundaria actúa como base para reaccionar con un ácido orgánico que se condensa en una amida. Dependiendo del ácido orgánico utilizado en la condensación de la amida, se producirán diferentes análogos del fentanilo. Para ayudar a alinear este fenómeno a los ojos de los químicos, hemos numerado el precursor 4-ANPP con un [0.], y luego las reacciones que sintetizan fentanilo, acetilfentanilo, butirilfentanilo y benzoilfentanilo con un [1.], [2.], [3.] y [4.] respectivamente. Para ayudar aún más en la pedagogía química, hemos alineado cada número con un sistema número de reacción -> precursor -> producto que sigue el siguiente esquema: EJEMPLO: número de reacción -> precursor -> producto [nombre del compuesto] 1 -> α -> a [fentanilo] 2 -> β -> b [acetilfentanilo] 3 -> γ -> c [butirilfentanilo] 4 -> δ -> d [benzoilfentanilo]

Utilizando el esquema anterior, un químico puede extrapolar rápidamente las reacciones necesarias para otros análogos del fentanilo con ácidos orgánicos más complejos, como el ciclopropril fentanilo o el ciclopentil fentanilo, o cualquier otro análogo del fentanilo derivado de una reacción de 4-ANPP con un nuevo ácido orgánico.

Parte II
En este diagrama esquemático se ilustra la síntesis del fentanilo y sus análogos. Parte II

Las modificaciones que se describen en este diagrama tienen que ver con modificaciones del esqueleto carbonado de la estructura molecular original del fentanilo. Estas se organizan en adiciones de acetato de metilo, que son más conocidas por la conversión de fentanilo -> carfentanilo. Muchos análogos de gran potencia, como el ohm-fentanilo y el lofentanilo, poseen grupos de acetato de metilo añadidos al carbono 4 (del anillo de piperidina, en la posición para con respecto al nitrógeno anular). El acetato de metilo se añade aquí desde el carbono α de la fracción de acetato, como ocurre con el ohm- y el lofentanilo. El carbono 4 no es un centro quiral en el carfentanilo debido a la falta de sustituyentes de piperidinilo, pero este mismo carbono es un centro quiral tanto en el ohm- como en el lofentanilo porque ambos análogos tienen sustituyentes de piperidinilo.

El segundo grupo se organiza en adiciones de metilo, que son conocidas por los análogos del fentanilo, como el α-metilfentanilo y el cis-3-metilfentanilo. Estos análogos pueden poseer una amplia variedad de propiedades farmacológicas modificadas, incluyendo mayor o menor potencia (eficiencia de unión al receptor), mayor o menor vida media (eficiencia de unión metabólica) u otros efectos secundarios en la fisiología humana. Otros sustituyentes, como hidroxi, cloro, flúor y una amplia variedad de grupos alquilo, también se sustituyen en lugar de estas metilaciones para producir análogos psicoactivos del fentanilo, pero debido a que a menudo utilizan las mismas convenciones de nomenclatura esquelética que los análogos de metilo simples, no los reproducimos todos en la imagen aquí.

Parte III
En este diagrama esquemático se ilustra la síntesis del fentanilo y sus análogos. Parte III

Las modificaciones descritas aquí cubren alteraciones de la estructura del anillo donadas por el precursor del fentanilo 4-ANPP. Aunque otra serie cubrió las sustituciones de átomos de hidrógeno en la estructura del anillo de carbono original, a veces llamadas adiciones de grupos funcionales, esta serie se centra en las tres modificaciones principales de la fracción fenetilo. La primera modificación es la eliminación de la fracción fentil del nitrógeno piperidinilo, representada aquí como hidrólisis que produce fenetanol. Esto cambia el nombre esquelético original a norfentanilo.

La segunda y tercera modificaciones son la eliminación y adición de una fracción de metileno internamente en la cadena de etilo dentro de la fracción mayor de fenetilo. La eliminación de un metileno, que acorta la cadena en una longitud de carbono, crea la estructura de bencilfentanilo. La adición de un metileno, que alarga la cadena en una longitud, crea homofentanilo.

Parte IV
En este diagrama esquemático se ilustra la síntesis del fentanilo y sus análogos. Parte IV

Las modificaciones que se incluyen en este diagrama tienen que ver con la estereoquímica y la asignación de asignaciones R/S de Cahn-Ingold-Prelog únicas a análogos complejos del fentanilo. La estereoquímica de los análogos del fentanilo puede parecer contraintuitiva en un principio, debido a la naturaleza compleja y única del razonamiento que los químicos orgánicos deben desarrollar para internalizar geometrías tridimensionales complejas como las necesarias para comprender la estereoquímica. Afortunadamente, estas imágenes siguen un procedimiento simple para organizar un análogo potencial del fentanilo en el número total de estereoisómeros únicos, el número de estereocentros verdaderos en la molécula y el número de asignaciones R/S de Cahn-Ingold-Prelog que son apropiadas para ese análogo.

El procedimiento utilizado en el análisis de la estereoquímica en esta serie de imágenes es el siguiente:

  1. Primero se dibuja la imagen.
  2. Los segundos asteriscos se colocan junto a los estereocentros potenciales como indicadores (*).
  3. En tercer lugar, los pares de orientaciones R y S de cada estereocentro se combinan a través de todas las permutaciones posibles de estereocentros.
  4. En cuarto lugar, se comprueba la superposibilidad de las permutaciones, lo que indica que varían alrededor de lo que no es un estereocentro verdadero y, por lo tanto, las permutaciones son realmente el mismo estereoisómero.

Este procedimiento se utilizará al realizar una evaluación de la cantidad de estereoisómeros válidos que se predice que tendrá un análogo del fentanilo. Debido a que los análogos del fentanilo son tan grandes y las fracciones (subregiones) de la molécula que son relevantes para su quiralidad son tan pequeñas, a menudo reproducimos el análogo del fentanilo como una molécula más pequeña y simple con la misma cantidad de estereocentros y la misma dinámica entre ellos. Esto ahorra un espacio significativo, lo que nos permite no reproducir material redundante que consume mucho espacio en la imagen.

El primer caso estudiado aquí es el propio fentanilo, o propionil-4-anilino-N-fenetilpiperidina, el más conocido de los análogos del fentanilo y la molécula homónima de toda la categoría química. El único estereocentro identificado se encuentra en el carbono 4, opuesto al nitrógeno de la piperidina pero adyacente al nitrógeno de la anilina. Esto parece ser un estereocentro debido a los 4 sustituyentes únicos aparentes. Transferimos este estereocentro a la molécula equivalente ciclohexanol, con un estereocentro aparente análogo. Una vez que extraemos los estereoisómeros potenciales, vemos que las dos estructuras son superponibles en tres dimensiones y, por lo tanto, son la misma molécula. Por esta razón, el fentanilo no tiene asignaciones R/S.

El segundo caso estudiado aquí es el del 3-metilfentanilo. Hay dos estereocentros potenciales, en el carbono 4 y también en el carbono 3, donde hay además un grupo metilo. Ahora, marcamos tanto el carbono 3 como el 4 como estereocentros potenciales con un asterisco (*), y vemos cuántos estereoisómeros potenciales podemos eliminar. Vemos que de las cuatro permutaciones de estereoisómeros, ninguna es superponible en tres dimensiones, lo que significa que cada una es un estereoisómero único y que ambos estereocentros potenciales eran verdaderos. Esto da 4 asignaciones R/S potenciales, 1R3S, 1R3R, 1S3S, 1S3R. Lo que es particularmente interesante y un contraste bastante grande con el ejemplo anterior del ciclohexanol, es que el estereocentro en C-4 es de hecho un estereocentro verdadero aquí, mientras que en el ejemplo anterior del ciclohexanol como analogía con el fentanilo, el C-4 no era un estereocentro verdadero. Esto cambió porque la modificación del carbono C-3 sin un cambio equivalente en el carbono C-2 creó un desequilibrio entre dos sustituyentes que anteriormente eran idénticos, creando un nuevo estereocentro donde antes no había ninguno. Por eso es tan importante seguir los 4 pasos del procedimiento anterior cada vez, ya que la "sabiduría procedimental heredada" puede impedir que un químico orgánico encuentre la respuesta verdadera o correcta.

Parte V
En este diagrama esquemático se ilustra la síntesis del fentanilo y sus análogos. Parte V

El tercer caso estudiado aquí es el alfa-metilfentanilo. Este grupo contiene una sustitución similar al 3-metilfentanilo que se examinó en el ejemplo anterior de la imagen anterior de esta serie (Síntesis de fentanilo p4.png), pero está en la cadena de fenetilo en lugar de estar implantada en el anillo de piperidina. A continuación, marcamos los dos estereocentros, uno en el carbono C-4, al igual que en el propio fentanilo, y el otro en el C-α (carbono alfa). Para analogizar estos estereocentros, elegimos N-(1-hidroxietil)-4-hidroxipiperidina. Cuando extraemos todos los estereoisómeros potenciales, vemos que el estereocentro C-4 es superponible, lo que lo elimina como un estereocentro verdadero. Esto deja solo 2 asignaciones R/S que siguen la orientación del estereocentro en la posición C-α (carbono alfa) para el α-metilfentanilo real. Estos están etiquetados como 7S y 7R, un reflejo del estereocentro en el derivado de piperidina que usamos, que está en la posición C-7. Es interesante que el estereocentro C-4, que no tiene actividad quiral en el fentanilo (primer ejemplo), lo activa en 3-metilfentanilo con una adición dentro del anillo y lo pierde nuevamente en α-metilfentanilo con una adición fuera del anillo.

El cuarto caso estudiado aquí es el ohmfentanilo. El ohmfentanilo tiene 3 estereocentros potenciales, que se analogizan mejor con otro derivado de la piperidina: N-(1-hidroxietil)-3-metil-4-hidroxipiperidina. Este utiliza una estructura similar para analogizar los tres estereocentros potenciales en el ohmfentanilo, es decir, el 4-C, el 3-C y el β-C (carbono beta). Estos tres estereocentros se analogizan en el C-4, C-3 y C-7 respectivamente. Cuando extraemos todos los estereoisómeros potenciales, vemos que no son superponibles en ninguna combinación de emparejamiento y, por lo tanto, tenemos 8 estereoisómeros únicos y 3 estereocentros verdaderos. Esto produce 8 combinaciones únicas de asignación R/S que se describen como títulos debajo de los estereoisómeros de la molécula análoga.

Estos fundamentos suelen ser suficientes para ayudar a un químico a desenvolverse con soltura en el mundo de los análogos del fentanilo. Otros sustituyentes y sustituciones suelen seguir las convenciones de nomenclatura descritas en esta sección. Sin embargo, la presencia de tres anillos de seis miembros que pueden sustituirse independientemente puede generar confusión fácilmente, especialmente con el uso inconsistente de la notación prima .

Las estructuras del 4-metilfentanilo (izquierda), 4'-metilfentanilo (centro) y 4"-metilfentanilo (derecha)
Las estructuras del 3-metiltio-fentanilo (izquierda) y del 3-metil-tio-fentanilo (derecha)

Por ejemplo, el 4-metilfentanilo, el 4'-metilfentanilo y el 4"-metilfentanilo son compuestos conocidos, al igual que el 3-metiltiofentanilo y el 3-metiltiofentanilo, todos ellos con potencias y farmacocinéticas variables.

La confusión entre los diferentes isómeros posicionales es especialmente significativa en el caso de los fentanilos debido a la enorme variación en potencia entre los diferentes miembros de la clase. [54] Los compuestos más débiles, como el bencilfentanilo, tienen aproximadamente la misma potencia que la codeína (es decir, aproximadamente 1/10 de la potencia de la morfina ), mientras que los compuestos más fuertes, como el carfentanilo y el ohmefentanilo, pueden ser más de 10 000 veces más potentes que la morfina, lo que significa que hay una variación de 100 000 veces en potencia entre los derivados de fentanilo más fuertes y más débiles. Esto significa que dos isómeros posicionales con el mismo peso molecular, que pueden ser difíciles de distinguir sin un análisis químico detallado, pueden ser cientos o incluso miles de veces diferentes en potencia farmacológica. Además, la amplia variedad de sustituciones que se han utilizado en la estructura básica del fentanilo, cada una de las cuales puede reducir o aumentar la potencia, puede ser impredecible cuando se usan en combinación, por lo que puede ser imposible estimar la potencia probable de los análogos recién descubiertos hasta que se hayan realizado pruebas farmacológicas.

Véase también

Referencias

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