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La regla de cinco de Lipinski

La regla de cinco de Lipinski , también conocida como regla de cinco de Pfizer o simplemente regla de cinco ( RO5 ), es una regla general para evaluar la similitud con un fármaco o determinar si un compuesto químico con una determinada actividad farmacológica o biológica tiene propiedades químicas y físicas que probablemente lo convertirían en un fármaco activo por vía oral en humanos. La regla fue formulada por Christopher A. Lipinski en 1997, basándose en la observación de que la mayoría de los fármacos administrados por vía oral son moléculas relativamente pequeñas y moderadamente lipofílicas . [1] [2]

La regla describe propiedades moleculares importantes para la farmacocinética de un fármaco en el cuerpo humano, incluyendo su absorción , distribución , metabolismo y excreción (" ADME "). Sin embargo, la regla no predice si un compuesto es farmacológicamente activo.

Es importante tener en cuenta esta regla durante el descubrimiento de fármacos cuando se optimiza paso a paso una estructura principal farmacológicamente activa para aumentar la actividad y la selectividad del compuesto, así como para garantizar que se mantengan las propiedades fisicoquímicas similares a las del fármaco, tal como se describe en la regla de Lipinski. [3] Los fármacos candidatos que se ajustan a la RO5 tienden a tener tasas de deserción más bajas durante los ensayos clínicos y, por lo tanto, tienen una mayor probabilidad de llegar al mercado. [2] [4]

El omeprazol es un fármaco popular que cumple la regla de cinco de Lipinski.

Algunos autores han criticado la regla de los cinco por la suposición implícita de que la difusión pasiva es el único mecanismo importante para la entrada de fármacos a las células, ignorando el papel de los transportadores. Por ejemplo, O'Hagan y coautores escribieron lo siguiente: [5]

Esta famosa "regla de 5" ha tenido una gran influencia en este sentido, pero sólo alrededor del 50 % de las nuevas entidades químicas administradas por vía oral realmente la obedecen.

Los estudios también han demostrado que algunos productos naturales rompen las reglas químicas utilizadas en los filtros Lipinski, como los macrólidos y los péptidos. [6] [7] [8]

Componentes de la regla

La regla de Lipinski establece que, en general, un fármaco activo por vía oral no tiene más de una violación de los siguientes criterios: [9]

Tenga en cuenta que todos los números son múltiplos de cinco, de ahí el nombre de la regla. Como sucede con muchas otras reglas generales , como las reglas de Baldwin para el cierre de anillos, existen muchas excepciones .

Variantes

En un intento por mejorar las predicciones de similitud con fármacos , las reglas han generado muchas extensiones, por ejemplo, el filtro Ghose: [10]

La regla de Veber cuestiona además un límite de peso molecular de 500. Se ha descubierto que el área de superficie polar y el número de enlaces rotatorios discriminan mejor entre compuestos que son activos por vía oral y aquellos que no lo son para un gran conjunto de datos de compuestos. [11] En particular, compuestos que cumplen solo los dos criterios de:

Se prevé que tengan una buena biodisponibilidad oral. [11]

Como plomo

Durante el descubrimiento de fármacos, la lipofilicidad y el peso molecular suelen aumentarse para mejorar la afinidad y la selectividad del candidato a fármaco. Por lo tanto, suele ser difícil mantener la similitud con el fármaco (es decir, la conformidad con RO5) durante la optimización de los compuestos de referencia y de los compuestos de referencia. Por lo tanto, se ha propuesto que los miembros de las bibliotecas de selección a partir de las cuales se descubren los compuestos de referencia deberían estar sesgados hacia un peso molecular y una lipofilicidad más bajos para que a los químicos médicos les resulte más fácil ofrecer candidatos optimizados para el desarrollo de fármacos que también sean similares a los fármacos. Por lo tanto, la regla de cinco se ha ampliado a la regla de tres (RO3) para definir compuestos similares a los compuestos de referencia . [12]

Un compuesto que cumple con la regla de tres se define como aquel que tiene:

Véase también

Referencias

  1. ^ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (enero de 1997). "Enfoques experimentales y computacionales para estimar la solubilidad y la permeabilidad en entornos de descubrimiento y desarrollo de fármacos". Advanced Drug Delivery Reviews . 46 (1–3): 3–26. doi :10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID  11259830.
  2. ^ ab Lipinski CA (diciembre de 2004). "Compuestos similares a fármacos y al plomo: la revolución de la regla de cinco". Drug Discovery Today: Technologies . 1 (4): 337–341. doi :10.1016/j.ddtec.2004.11.007. PMID  24981612.
  3. ^ Oprea TI, Davis AM, Teague SJ, Leeson PD (2001). "¿Existe una diferencia entre los plomos y los fármacos? Una perspectiva histórica". Revista de información química y ciencias de la computación . 41 (5): 1308–1315. doi :10.1021/ci010366a. PMID  11604031.
  4. ^ Leeson PD, Springthorpe B (noviembre de 2007). "La influencia de conceptos similares a los fármacos en la toma de decisiones en química medicinal". Nature Reviews. Drug Discovery . 6 (11): 881–890. doi :10.1038/nrd2445. PMID  17971784. S2CID  205476574.
  5. ^ O Hagan S, Swainston N, Handl J, Kell DB (2015). "Una 'regla de 0,5' para la similitud de metabolitos de fármacos aprobados". Metabolómica . 11 (2): 323–339. doi : 10.1007/s11306-014-0733-z . PMC 4342520 . PMID  25750602. 
  6. ^ Doak BC, Over B, Giordanetto F, Kihlberg J (septiembre de 2014). "Espacio de fármacos orales más allá de la regla de 5: perspectivas de fármacos y candidatos clínicos". Química y biología . 21 (9): 1115–1142. doi : 10.1016/j.chembiol.2014.08.013 . PMID  25237858.
  7. ^ de Oliveira EC, Santana K, Josino L, Lima E, Lima AH, de Souza de Sales Júnior C (abril de 2021). "Predicción de péptidos que penetran en las células mediante algoritmos de aprendizaje automático y navegación en su espacio químico". Scientific Reports . 11 (1): 7628. Bibcode :2021NatSR..11.7628D. doi :10.1038/s41598-021-87134-w. PMC 8027643 . PMID  33828175. 
  8. ^ Doak BC, Kihlberg J (febrero de 2017). "Descubrimiento de fármacos más allá de la regla del 5: oportunidades y desafíos". Opinión de expertos sobre el descubrimiento de fármacos . 12 (2): 115–119. doi : 10.1080/17460441.2017.1264385 . PMID  27883294.
  9. ^ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (marzo de 2001). "Enfoques experimentales y computacionales para estimar la solubilidad y la permeabilidad en entornos de descubrimiento y desarrollo de fármacos". Advanced Drug Delivery Reviews . 46 (1–3): 3–26. doi :10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID  11259830.
  10. ^ Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (enero de 1999). "Un enfoque basado en el conocimiento para diseñar bibliotecas de química combinatoria o medicinal para el descubrimiento de fármacos. 1. Una caracterización cualitativa y cuantitativa de bases de datos de fármacos conocidos". Journal of Combinatorial Chemistry . 1 (1): 55–68. doi :10.1021/cc9800071. PMID  10746014.
  11. ^ ab Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (junio de 2002). "Propiedades moleculares que influyen en la biodisponibilidad oral de fármacos candidatos". Journal of Medicinal Chemistry . 45 (12): 2615–2623. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . doi :10.1021/jm020017n. PMID  12036371. 
  12. ^ Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (octubre de 2003). "¿Una 'regla de tres' para el descubrimiento de precursores basado en fragmentos?". Drug Discovery Today . 8 (19): 876–877. doi :10.1016/S1359-6446(03)02831-9. PMID  14554012.

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