La complexina (también conocida como sinafina ) es una de las proteínas neuronales citoplasmáticas eucariotas que se une al complejo proteico SNARE ( SNAREpin ) con una alta afinidad. Se denominan sinafina 1 y 2. En presencia de Ca 2+ , la proteína de vesícula de transporte sinaptotagmina desplaza a la complexina, lo que permite que el complejo proteico SNARE una la vesícula de transporte a la membrana presináptica.
La complexina actúa como inhibidor y facilitador de la fusión de vesículas sinápticas y la liberación de neurotransmisores . En una conformación, sujeta los complejos SNAREpin , impidiendo la fusión de vesículas, mientras que en una conformación diferente libera las SNAREpins , permitiendo que la sinaptotagmina desencadene la fusión. [1] Si bien la complexina no es necesaria para la exocitosis de vesículas sinápticas, sí aumenta la liberación de neurotransmisores en un 60-70%, como lo demuestra la inactivación del gen complexina en ratones. [2] Varias enfermedades neurológicas humanas se han relacionado con una deficiencia de complexina.
La sinafina puede promover la exocitosis al promover la interacción entre las regiones transmembrana complementarias de sintaxina y sinaptobrevina que residen en membranas opuestas antes de la fusión. [2]
La complexina es una proteína citosólica pequeña, altamente cargada, hidrófila y rica en residuos de ácido glutámico y lisina . [3] La región central de la complexina (aminoácidos 48-70) se une al núcleo de SNARE como una hélice α antiparalela , que une la complexina al complejo SNARE. Interactúa selectivamente con el complejo SNARE ternario, pero no con las proteínas SNARE monoméricas. La complexina se une al surco entre las hélices de sinaptobrevina y sintaxina. La complexina estabiliza la parte C-terminal del complejo SNARE.
La complexina actúa como un regulador positivo de la exocitosis de vesículas sinápticas y se une selectivamente al complejo neuronal SNARE . La complexina tiene una doble función, ya que puede actuar como promotor o inhibidor de la fusión de vesículas. Esta doble funcionalidad depende de la actividad sináptica, como un estímulo despolarizante que llega a la sinapsis . Al actuar como una pinza de fusión en la inhibición de la fusión y como promotor durante la despolarización , los niveles de concentración de complexina regulan el tamaño del conjunto de vesículas , como el del conjunto de liberación rápida, importante para los cambios de respuesta a corto plazo. [4]
La inhibición de la fusión es necesaria para evitar la exocitosis espontánea de vesículas en la sinapsis. Si una pinza no mantiene estables los grupos de vesículas sinápticas y evita que se fusionen, el potencial de activación espontánea y agotamiento del grupo de vesículas es mucho mayor. Se cree que el dominio C-terminal de la complexina es responsable de esta función inhibidora. [5] En varios organismos eucariotas, las mutaciones de la complexina se relacionaron con aumentos dramáticos en las tasas de exocitosis espontánea . [6]
Un posible mecanismo por el cual la complexina ancla mecánicamente las vesículas para prevenir la fusión implica la unión inhibitoria al complejo SNARE en ensamblaje . [7] Se sugiere que el dominio alfa-hélice N-terminal de la complexina se incorpora al haz de hélices del complejo SNARE y previene el cierre del ensamblaje. [4] [8] En contraste con esto, otra hipótesis es que la complexina, independientemente de las interacciones de la sinaptotagmina , se enlaza con los complejos SNARE en una disposición en zigzag. [7] Datos recientes apoyan la primera, que la sinaptotagmina juega un papel en causar un cambio conformacional en las interacciones SNARE similar al cambio causado por el calcio. [4] Esta unión de la sinaptotagmina unida al calcio crea una interacción que libera la pinza de fusión de la complexina, causando que ocurra la fusión de la membrana y la exocitosis. [9]
En niveles bajos de calcio, la complexina tiene un efecto inhibidor y de sujeción comparativamente más fuerte sobre la liberación espontánea de vesículas. Se cree que esto es contrarrestado por la sinaptotagmina cuando aumentan los niveles de calcio, ya que la actividad de la sinaptotagmina aumenta, lo que proporciona más energía para eliminar el efecto de sujeción de la complexina. [4]
La complexina también puede promover la fusión cuando se transmite un estímulo a la sinapsis . Independientemente de su función de fijación (como cuando se elimina el extremo C de la complexina), la complexina puede seguir funcionando como promotora de la exocitosis. [10] Esta vía está mediada por la sinaptotagmina -10 [11]
Los experimentos de supresión de complexina se han relacionado con la exocitosis dependiente de las sinaptotagminas -1 y -10. Ambas proteínas de sinaptotagmina parecen depender de un cofactor de complexina, lo que indica la importancia de la complexina en toda la familia de las sinaptotagminas . [11]