Neisseria gonorrhoeae , la bacteria que causa la gonorrea, una infección de transmisión sexual, ha desarrollado resistencia a muchos antibióticos. La bacteria se identificó por primera vez en 1879. [1]
En la década de 1940 se dispuso de un tratamiento eficaz con penicilina , pero en la década de 1970 predominaron las cepas resistentes. La resistencia a la penicilina se ha desarrollado a través de dos mecanismos: resistencia mediada por cromosomas (CMRNG) y resistencia mediada por penicilinasa (PPNG). CMRNG implica una mutación gradual de penA, que codifica la proteína fijadora de penicilina (PBP-2); mtr, que codifica una bomba de eflujo que elimina la penicilina de la célula; y penB, que codifica las porinas de la pared celular bacteriana . PPNG implica la adquisición de una beta-lactamasa transmitida por plásmidos . [2] N. gonorrhoeae tiene una alta afinidad por la transferencia horizontal de genes y, como resultado, la existencia de cualquier cepa resistente a un fármaco determinado podría propagarse fácilmente entre cepas. [ cita necesaria ]
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Las fluoroquinolonas fueron un tratamiento útil de siguiente línea hasta que se logró la resistencia mediante bombas de eflujo y mutaciones en el gen gyrA, que codifica la ADN girasa . [2] Las cefalosporinas de tercera generación se han utilizado para tratar la gonorrea desde 2007, pero han surgido cepas resistentes. A partir de 2010, el tratamiento recomendado es una única inyección intramuscular de 250 mg de ceftriaxona , a veces en combinación con azitromicina o doxiciclina . [3] [4] Sin embargo, ciertas cepas de N. gonorrhoeae pueden ser resistentes a los antibióticos que normalmente se usan para tratarla. Estos incluyen: cefixima (una cefalosporina oral ), ceftriaxona (una cefalosporina inyectable), azitromicina , aminoglucósidos y tetraciclina . [5] [6]
Los betalactámicos como la penicilina se usaban ampliamente para tratar la gonorrea en la década de 1940. Hay tres mecanismos generales que pueden permitir que las bacterias se vuelvan resistentes a los antibióticos betalactámicos:
El uso excesivo de penicilina contribuyó a que Neisseria gonorrhoeae desarrollara una alta resistencia a la penicilina a través de dos mecanismos principales: resistencia mediada cromosómicamente (CMRNG) y resistencia mediada por penicilinasa (PPNG). [2]
La resistencia mediada cromosómicamente se produjo mediante cambios graduales a lo largo de muchos años. Las mutaciones cromosómicas en los genes penA , mtr y penB son los principales mecanismos del CMRNG. El gen penA codifica una proteína de unión a penicilina alternativa, PBP-2. [2] Este mecanismo se incluye en el segundo mecanismo general de resistencia a los betalactámicos. Las PBP, también conocidas como transpeptidasas, son objetivos de los betalactámicos. Estas enzimas (PBP) participan en la síntesis de peptidoglicanos, que es un componente importante de la pared celular bacteriana. Las PBP entrecruzan las cadenas de aminoácidos del peptidoglicano durante la síntesis. Normalmente, los betalactámicos se unen a las PBP y, por lo tanto, inhiben la reticulación del peptidoglicano. Cuando esto ocurre, la pared celular de la bacteria se ve comprometida y, a menudo, provoca la muerte celular. [7] Cuando N. gonorrhoeae codifica penA , la nueva PBP-2 que se sintetiza ya no es reconocida por los betalactámicos que hacen que la bacteria sea resistente. [ cita necesaria ]
El gen mtr (resistencia transferible múltiple) codifica una bomba de eflujo. [8] Las bombas de eflujo median la resistencia a una variedad de compuestos, incluidos antibióticos, detergentes y colorantes. [2] Este mecanismo se incluye dentro del primer mecanismo de resistencia general a los betalactámicos. mtr codifica la proteína MtrD, que es la bomba de eflujo de N. gonorrhoeae . [2] MtrD pertenece a la superfamilia de bombas de eflujo de la División de Nodulación de Resistencia (RND). Estas bombas son antiportadores de protones donde el antibiótico se bombea fuera de la célula mientras se bombea un protón hacia el interior de la célula. [9]
La pared celular de N. gonorrhoeae contiene porinas, que son agujeros dentro de la pared celular en los que algunas moléculas pueden difundir dentro o fuera de la membrana celular. Este mecanismo se incluye en el primer mecanismo general de resistencia a los betalactámicos. El gen penB codifica las porinas de N. gonorrhoeae y cuando este gen sufre mutaciones, se produce una disminución de la permeabilidad de la pared celular a los antibióticos hidrófilos como la penicilina. [2]
La resistencia mediada por penicilinasa en N. gonorrhoeae está mediada por la beta-lactamasa tipo TEM-1 transmitida por plásmido, que se incluye en el tercer mecanismo general de resistencia a los betalactámicos. [2] Se han descrito más de 200 beta-lactamasas y algunas de ellas son específicas de antibióticos. [7] TEM-1 es una penicilinasa específica para las penicilinas. Esta enzima se unirá al anillo betalactámico, que es una característica estructural de los betalactámicos, e hidrolizará el anillo. Esto inactiva el antibiótico. La propagación de la resistencia a la penicilinasa fue mucho más rápida en comparación con los mecanismos de resistencia mediados por cromosomas. Los plásmidos que contienen TEM-1 podrían pasar de una bacteria a otra mediante conjugación [2]
Las quinolonas son una clase de antibióticos sintéticos que inhiben la replicación, recombinación y reparación del ADN al interactuar con la ADN girasa bacteriana y/o la topoisomerasa IV. [7] Las quinolonas de segunda generación, como la ciprofloxacina y la ofloxacina, se han utilizado ampliamente para tratar las infecciones por N. gonorrhoeae . La resistencia a estos antibióticos se ha desarrollado a lo largo de los años, siendo la resistencia cromosómica el mecanismo principal. [2]
La resistencia de bajo nivel a las quinolonas se ha relacionado con cambios en la permeabilidad celular y las bombas de eflujo. La bomba de eflujo NorM está codificada por el gen norM y proporciona resistencia a las fluoroquinolonas. [8] La bomba de eflujo NorM es miembro de la familia MATE (extrusión de compuestos tóxicos y multifármacos) y funciona mediante un antiportador de Na+. También se sabe que una mutación puntual aguas arriba del gen norM provocará una sobreexpresión de NorM y mediará una resistencia elevada. [8]
Se ha observado un alto nivel de resistencia a las quinolonas mediante la modificación del objetivo que actúa sobre la ADN girasa y la topoisomerasa IV. Se han observado ampliamente múltiples mutaciones de subestación de aminoácidos en el gen gyrA , que codifica la ADN girasa. La ADN girasa es una enzima que se une al ADN e introduce un superenrollamiento negativo. [10] Esto ayuda a desenrollar el ADN para su replicación. Si hay una mutación en la ADN girasa, entonces la quinolona no podrá unirse a ella, lo que provocará que la actividad de la ADN girasa no se inhiba. También se han observado múltiples mutaciones en el gen parC que codifica la topoisomerasa IV. La topoisomerasa IV actúa de manera similar a la ADN girasa y participa en el desenrollado del ADN para su replicación. [10]
La ceftriaxona y la cefixima son cefalosporinas de tercera generación y a menudo se utilizan como tratamientos para las infecciones por N. gonorrhoeae . [2] Las cefalosporinas son parte de una familia más grande de antibióticos betalactámicos. [11] Se demostró que la cepa H041 recientemente descubierta de N. gonorrhoeae , originalmente aislada de una trabajadora sexual comercial en Japón, era resistente a este antibiótico. [12]
Los posibles mecanismos de resistencia a este antibiótico son los siguientes:
Las tetraciclinas son una clase de antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad ribosomal 30 de las células bacterianas, evitando que se produzca la transcripción del genoma bacteriano. [11] Las tetraciclinas son bacteriostáticas, lo que significa que el crecimiento de la bacteria se ralentizará. [7] Las tetraciclinas no suelen recomendarse para el tratamiento de N. gonorrhoeae porque el régimen de tratamiento requiere muchas dosis, lo que puede afectar el cumplimiento y contribuir a la resistencia. [2] La tetraciclina todavía se usa como tratamiento para esta infección en los países en desarrollo porque el costo del medicamento es bajo [2]
Al igual que con la resistencia a la penicilina, las mutaciones penB (formación de porinas) y mtr (formación de bombas de eflujo) median la resistencia cromosómica. Estas adaptaciones también afectarán la capacidad del antibiótico para ingresar o permanecer en la célula bacteriana. El alto nivel de resistencia de N. gonorrhoeae a las tetraciclinas se informó por primera vez en 1986 con el descubrimiento del determinante tetM . [2] El mecanismo de resistencia aún se desconoce.
N. gonorrhoeae también ha mostrado resistencia a la clase de antibióticos aminoglucósidos. Estos antibióticos se unen al ARNr 16s de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, [11] deteniendo así la transcripción del genoma bacteriano. La resistencia parece adquirirse a través de mecanismos relacionados con las porinas, muy parecidos al mecanismo de resistencia a las cefalosporinas. Este mecanismo daría como resultado que se inhibiera el acceso del antibiótico a la célula bacteriana. Existe la posibilidad de que en el futuro existan enzimas (producidas por la bacteria) que puedan desnaturalizar e inactivar los aminoglucósidos. [2]