La bacteria Neisseria gonorrhoeae , que causa la gonorrea , una infección de transmisión sexual , ha desarrollado resistencia a muchos antibióticos. La bacteria fue identificada por primera vez en 1879. [1]
En la década de 1940 se empezó a disponer de un tratamiento eficaz con penicilina , pero en la década de 1970 predominaban las cepas resistentes. La resistencia a la penicilina se ha desarrollado a través de dos mecanismos: la resistencia mediada cromosómicamente (CMRNG) y la resistencia mediada por penicilinasa (PPNG). La CMRNG implica una mutación gradual de penA, que codifica la proteína de unión a la penicilina (PBP-2); mtr, que codifica una bomba de eflujo que elimina la penicilina de la célula; y penB, que codifica las porinas de la pared celular bacteriana . La PPNG implica la adquisición de una beta-lactamasa transmitida por plásmidos . [2] N. gonorrhoeae tiene una alta afinidad por la transferencia horizontal de genes y, como resultado, la existencia de cualquier cepa resistente a un fármaco determinado podría propagarse fácilmente entre cepas. [ cita requerida ]
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Las fluoroquinolonas fueron un tratamiento útil de siguiente línea hasta que se logró resistencia a través de bombas de eflujo y mutaciones en el gen gyrA, que codifica la ADN girasa . [2] Las cefalosporinas de tercera generación se han utilizado para tratar la gonorrea desde 2007, pero han surgido cepas resistentes. A partir de 2010, el tratamiento recomendado es una única inyección intramuscular de 250 mg de ceftriaxona , a veces en combinación con azitromicina o doxiciclina . [3] [4] Sin embargo, ciertas cepas de N. gonorrhoeae pueden ser resistentes a los antibióticos que normalmente se utilizan para tratarla. Estos incluyen: cefixima (una cefalosporina oral ), ceftriaxona (una cefalosporina inyectable), azitromicina , aminoglucósidos y tetraciclina . [5] [6]
Los antibióticos betalactámicos como la penicilina se utilizaron ampliamente para tratar la gonorrea en la década de 1940. Existen tres mecanismos generales que pueden permitir que las bacterias se vuelvan resistentes a los antibióticos betalactámicos:
El uso excesivo de penicilina contribuyó a que Neisseria gonorrhoeae desarrollara una alta resistencia a la penicilina a través de dos mecanismos principales: resistencia mediada cromosómicamente (CMRNG) y resistencia mediada por penicilinasa (PPNG). [2]
La resistencia mediada cromosómicamente se produjo a través de cambios graduales a lo largo de muchos años. Las mutaciones cromosómicas en los genes penA , mtr y penB son los principales mecanismos para CMRNG. El gen penA codifica una proteína de unión a penicilina alternativa, PBP-2. [2] Este mecanismo se enmarca en el segundo mecanismo general para la resistencia a las betalactámicas. Las PBP, también conocidas como transpeptidasas, son dianas para las betalactámicas. Estas enzimas (PBP) están involucradas en la síntesis de peptidoglicano, que es un componente principal de la pared celular bacteriana. Las PBP reticulan las cadenas de aminoácidos del peptidoglicano durante la síntesis. Normalmente, las betalactámicas se unen a las PBP y, por lo tanto, inhiben la reticulación del peptidoglicano. Cuando esto ocurre, la pared celular de la bacteria se ve comprometida y, a menudo, resulta en la muerte celular. [7] Cuando N. gonorrhoeae codifica penA , la nueva PBP-2 que se sintetiza ya no es reconocida por las betalactámicas, lo que hace que la bacteria se vuelva resistente. [ cita requerida ]
El gen mtr (resistencia transferible múltiple) codifica una bomba de eflujo. [8] Las bombas de eflujo median la resistencia a una variedad de compuestos, incluidos antibióticos, detergentes y colorantes. [2] Este mecanismo se incluye en el primer mecanismo general de resistencia a las betalactámicas. mtr codifica la proteína MtrD, que es la bomba de eflujo de N. gonorrhoeae . [2] MtrD pertenece a la superfamilia de bombas de eflujo de división de nodulación de resistencia (RND). Estas bombas son antiportadores de protones donde el antibiótico se bombea fuera de la célula mientras se bombea un protón hacia el interior de la célula. [9]
La pared celular de N. gonorrhoeae contiene porinas, que son agujeros en la pared celular por los que algunas moléculas pueden difundirse hacia dentro o hacia fuera de la membrana celular. Este mecanismo se enmarca en el primer mecanismo general de resistencia a los beta-lactámicos. El gen penB codifica las porinas de N. gonorrhoeae y cuando este gen sufre mutaciones, se produce una disminución de la permeabilidad de la pared celular a los antibióticos hidrófilos como la penicilina. [2]
La resistencia mediada por penicilinasa en N. gonorrhoeae está mediada por la beta-lactamasa de tipo TEM-1 transmitida por plásmidos, que se incluye en el tercer mecanismo general de resistencia a las betalactamasas. [2] Se han descrito más de 200 betalactamasas y algunas de ellas son específicas de antibióticos. [7] La TEM-1 es una penicilinasa específica para penicilinas. Esta enzima se unirá al anillo de betalactama, que es una característica estructural de las betalactamasas, e hidrolizará el anillo. Esto hace que el antibiótico sea inactivo. La propagación de la resistencia a la penicilinasa fue mucho más rápida en comparación con los mecanismos de resistencia mediados por cromosomas. Los plásmidos que contienen TEM-1 podrían pasar de bacteria a bacteria mediante conjugación [2].
Las quinolonas son una clase de antibióticos sintéticos que inhiben la replicación, recombinación y reparación del ADN al interactuar con la ADN girasa bacteriana y/o la topoisomerasa IV. [7] Las quinolonas de segunda generación, como la ciprofloxacina y la ofloxacina, se han utilizado ampliamente para tratar las infecciones por N. gonorrhoeae . Con el paso de los años se ha desarrollado resistencia a estos antibióticos, siendo la resistencia cromosómica el mecanismo principal. [2]
La resistencia a las quinolonas de bajo nivel se ha relacionado con cambios en la permeabilidad celular y las bombas de eflujo. La bomba de eflujo NorM está codificada por el gen norM y proporciona resistencia a las fluoroquinolonas. [8] La bomba de eflujo NorM es un miembro de la familia MATE (extrusión de compuestos tóxicos y de múltiples fármacos) y funciona mediante un antiportador de Na+. También se sabe que una mutación puntual aguas arriba del gen norM provocará la sobreexpresión de NorM y mediará una resistencia elevada. [8]
Se ha observado una resistencia de alto nivel a las quinolonas a través de la modificación de la diana que actúa sobre la ADN girasa y la topoisomerasa IV. Se han observado numerosas mutaciones de múltiples subestaciones de aminoácidos en el gen gyrA , que codifica la ADN girasa. La ADN girasa es una enzima que se une al ADN e introduce un superenrollamiento negativo. [10] Esto ayuda a desenrollar el ADN para la replicación. Si hay una mutación en la ADN girasa, la quinolona no podrá unirse a ella, lo que hará que la actividad de la ADN girasa no se inhiba. También se han observado múltiples mutaciones en el gen parC , que codifica la topoisomerasa IV. La topoisomerasa IV actúa de forma similar a la ADN girasa y participa en el desenrollado del ADN para la replicación. [10]
La ceftriaxona y la cefixima son cefalosporinas de tercera generación y se utilizan a menudo como tratamientos para las infecciones por N. gonorrhoeae . [2] Las cefalosporinas son parte de una familia más grande de antibióticos betalactámicos. [11] Se demostró que la cepa H041 de N. gonorrhoeae recientemente descubierta , aislada originalmente de una trabajadora sexual en Japón, es resistente a este antibiótico. [12]
Los posibles mecanismos de resistencia a este antibiótico son los siguientes:
Las tetraciclinas son una clase de antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad ribosómica 30s de las células bacterianas, impidiendo que se produzca la transcripción del genoma bacteriano. [11] Las tetraciclinas son bacteriostáticas, lo que significa que el crecimiento de la bacteria se ralentizará. [7] Las tetraciclinas no suelen recomendarse para el tratamiento de N. gonorrhoeae porque el régimen de tratamiento requiere muchas dosis, lo que puede afectar el cumplimiento y contribuir a la resistencia. [2] La tetraciclina todavía se utiliza como tratamiento para esta infección en los países en desarrollo porque el coste del fármaco es bajo. [2]
Al igual que en el caso de la resistencia a la penicilina, las mutaciones penB (formación de porinas) y mtr (formación de bombas de eflujo) median la resistencia cromosómica. Estas adaptaciones también afectarán la capacidad del antibiótico para entrar o permanecer en la célula bacteriana. La resistencia de alto nivel de N. gonorrhoeae a las tetraciclinas se informó por primera vez en 1986 con el descubrimiento del determinante tetM . [2] El mecanismo de resistencia aún se desconoce.
La N. gonorrhoeae también ha mostrado resistencia a los antibióticos de la clase aminoglucósidos . Estos antibióticos se unen al ARNr 16s de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, [11] inhibiendo así la traducción del ARNm y la síntesis de proteínas. La resistencia parece adquirirse a través de mecanismos relacionados con las porinas, de forma muy similar al mecanismo de resistencia a las cefalosporinas. Este mecanismo daría como resultado la inhibición del acceso del antibiótico a la célula bacteriana. Existe la posibilidad de que en el futuro existan enzimas (producidas por la bacteria) que puedan desnaturalizar e inactivar los aminoglucósidos. [2]