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Pancreatitis hereditaria

La pancreatitis hereditaria ( HP ) es una inflamación del páncreas debida a causas genéticas. Fue descrita por primera vez en 1952 por Comfort y Steinberg [1] pero no fue hasta 1996 que Whitcomb et al [2] aislaron la primera mutación responsable en el gen del tripsinógeno ( PRSS1 ) en el brazo largo del cromosoma siete ( 7q35 ).

El término "pancreatitis hereditaria" se utiliza cuando se identifica un biomarcador genético y "pancreatitis familiar" en caso contrario. [3]

Presentación

La HP se caracteriza por ataques de dolor epigástrico , que a menudo se asocian con náuseas y vómitos. Los síntomas pueden comenzar poco después del nacimiento, pero la aparición varía periódicamente y algunos pacientes no presentan síntomas hasta la edad adulta. Generalmente hay progresión a pancreatitis crónica con insuficiencia endocrina y exocrina y un riesgo mortalmente mayor de cáncer de páncreas . El riesgo de cáncer a lo largo de la vida se ha calculado de diversas formas entre el 35% y el 54% [4] [5] [6] hasta los 75 años de edad y se ofrece a quienes padecen HP pruebas de detección temprana del cáncer de páncreas con base científica. [7] Algunos pacientes pueden optar por extirpar quirúrgicamente el páncreas para evitar que se desarrolle cáncer de páncreas en el futuro. [8]

La epidemiología de la HP sigue un patrón similar a la de la pancreatitis crónica asociada al alcohol, pero existen diferencias importantes. Por ejemplo, la HP suele tener una edad más temprana de inicio de la pancreatitis; aunque la malabsorción y la diabetes mellitus ocurren en una etapa posterior de la progresión de la enfermedad. [5]

Genética

La gran mayoría de los casos de HP son causados ​​por sustituciones en la base 365 (c.365G>A) y la base 86 del ADNc (c.86A>T) en el gen PRSS1 . Las sustituciones de nucleótidos se descubrieron a finales de la década de 1990 mediante análisis de enlace clásico [2] [9] y ahora se conocen como p.R122H y p.N29I respectivamente, según la sustitución de aminoácidos y la posición en la secuencia de proteínas.

Estas mutaciones rara vez se identifican en exámenes generales de pacientes con enfermedad idiopática [10] [11] [12] [13] y el fenotipo de p.R122H y p.N29I ahora está bien caracterizado [4] [5] [6] con la mutación p.A16V recientemente caracterizada por primera vez. [14] Hay muchas otras mutaciones o polimorfismos raros de PRSS1 que aún no se comprenden tan bien [15] [16] y no en todas las familias de HP se ha identificado la mutación genética responsable.

Aún no se conoce el mecanismo por el cual estas mutaciones genéticas causan pancreatitis; pero es probable que sea el resultado de una mayor autoactivación [17] o una reducción de la desactivación [18] del tripsinógeno. Sin embargo, recientemente se ha identificado un mecanismo novedoso en un pariente de p.R116C. [19]

Diagnóstico

Se define que las familias tienen HP, [5] si el fenotipo es consistente con una herencia autosómica dominante altamente penetrante . En términos simples, esto requeriría que dos o más familiares de primer grado (o tres o más familiares de segundo grado) tuvieran pancreatitis aguda o crónica recurrente inexplicable en dos o más generaciones. Es una enfermedad autosómica dominante con penetrancia que generalmente se acepta que es ≈80%. [1] [20]

Gestión

El tratamiento de la HP se parece al de la pancreatitis crónica por otras causas. El tratamiento se centra en suplementos nutricionales y enzimáticos, manejo del dolor, diabetes pancreática y complicaciones de órganos locales, como pseudoquistes, obstrucción del conducto biliar u obstrucción duodenal. (PMC1774562) [ cita necesaria ]

Pronóstico

Un estudio de 2009 que siguió a 189 pacientes no encontró un exceso de mortalidad a pesar del mayor riesgo de cáncer de páncreas. [21]

Referencias

  1. ^ ab Comfort MW, Steinberg AG (mayo de 1952). "Pedigrí de una familia con pancreatitis crónica recurrente hereditaria". Gastroenterología . 21 (1): 54–63. doi :10.1016/S0016-5085(52)80120-9. PMID  14926813.
  2. ^ ab Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, et al. (octubre de 1996). "La pancreatitis hereditaria es causada por una mutación en el gen del tripsinógeno catiónico". Nat. Genet . 14 (2): 141–5. doi :10.1038/ng1096-141. PMID  8841182. S2CID  21974705.
  3. ^ Chefetz, Adam S.; Marrón, Alfonso; Curry, Michael; Alan C. Moss (10 de marzo de 2011). Manual americano de Oxford de gastroenterología y hepatología. Prensa de la Universidad de Oxford EE. UU. págs.223–. ISBN 978-0-19-538318-8. Consultado el 9 de agosto de 2011 .
  4. ^ ab Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, et al. (Marzo de 1997). "Pancreatitis hereditaria y riesgo de cáncer de páncreas. Grupo de estudio internacional de pancreatitis hereditaria". J. Natl. Instituto de Cáncer . 89 (6): 442–6. doi : 10.1093/jnci/89.6.442 . PMID  9091646.
  5. ^ abcd Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al. (Marzo de 2004). "Características clínicas y genéticas de la pancreatitis hereditaria en Europa". Clínico. Gastroenterol. Hepatol . 2 (3): 252–61. doi : 10.1016/S1542-3565(04)00013-8 . PMID  15017610.
  6. ^ ab Rebours V, Boutron-Ruault MC, Schnee M, et al. (Enero de 2008). "Riesgo de adenocarcinoma de páncreas en pacientes con pancreatitis hereditaria: una serie nacional exhaustiva". Soy. J. Gastroenterol . 103 (1): 111–9. doi :10.1111/j.1572-0241.2007.01597.x. PMID  18184119. S2CID  27464921.
  7. ^ Greenhalf W, Grocock C, Harcus M, Neoptolemos J (2009). "Detección de familias de alto riesgo de cáncer de páncreas". Pancreatología . 9 (3): 215–22. doi :10.1159/000210262. PMID  19349734. S2CID  29100310.
  8. ^ Wolfgang, CL; Herman, JM; Laheru, DA; Klein, AP; Erdek, MA; Fishman, EK; Hruban, RH (septiembre de 2013). "Progresos recientes en el cáncer de páncreas". CA: una revista sobre el cáncer para médicos . 63 (5): 322–323. doi :10.3322/caac.21190. PMC 3769458 . PMID  23856911. 
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  10. ^ Chen JM, Piepoli Bis A, Le Bodic L, et al. (Marzo de 2001). "Detección de mutaciones del gen del tripsinógeno catiónico en una gran cohorte de sujetos con pancreatitis crónica idiopática". Clínico. Genet . 59 (3): 189–93. doi :10.1034/j.1399-0004.2001.590308.x. PMID  11260229. S2CID  22717659.
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  12. ^ O'Reilly DA, Yang BM, Creighton JE, Demaine AG, Kingsnorth AN (2001). "Mutaciones del gen del tripsinógeno catiónico en pancreatitis hereditaria y no hereditaria". Digestión . 64 (1): 54–60. doi :10.1159/000048839. PMID  11549837. S2CID  21037146.
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  16. ^ Szmola R, Sahin-Tóth M (mayo de 2010). "Incertidumbres en la clasificación de variantes de tripsinógeno catiónico humano (PRSS1) como mutaciones hereditarias asociadas a pancreatitis". J. Med. Genet . 47 (5): 348–50. doi :10.1136/jmg.2009.072751. PMC 2930840 . PMID  20452997. 
  17. ^ Sahin-Tóth M (junio de 2006). "Modelos bioquímicos de pancreatitis hereditaria". Endocrinol. Metab. Clínico. Norte Am . 35 (2): 303–12, ix. doi :10.1016/j.ecl.2006.02.002. PMC 1602208 . PMID  16632094. 
  18. ^ Felderbauer P, Schnekenburger J, Lebert R, et al. (Agosto de 2008). "Una nueva mutación A121T en tripsinógeno catiónico humano asociada con pancreatitis hereditaria: datos funcionales que indican una mutación de pérdida de función que influye en el sitio de escisión de tripsina R122". J. Med. Genet . 45 (8): 507–12. doi : 10.1136/jmg.2007.056481. PMID  18511571. S2CID  24473962.
  19. ^ Kereszturi E, Szmola R, Kukor Z y col. (Abril de 2009). "Pancreatitis hereditaria causada por un plegamiento incorrecto del tripsinógeno catiónico humano inducido por mutaciones: un nuevo mecanismo de enfermedad". Tararear. Mutación . 30 (4): 575–82. doi :10.1002/humu.20853. PMC 2663013 . PMID  19191323. 
  20. ^ Whitcomb DC (septiembre de 1999). "Pancreatitis hereditaria: nuevos conocimientos sobre la pancreatitis aguda y crónica". Tripa . 45 (3): 317–22. doi :10.1136/gut.45.3.317. PMC 1727629 . PMID  10446089. 
  21. ^ Rebours, Vinciane; Boutron-Ruault, Marie-Christine; Jooste, Valérie; Bouvier, Anne-Marie; Hammel, Pascal; Ruszniewski, Philippe; Levy, Philippe (1 de septiembre de 2009). "Tasa de mortalidad y factores de riesgo en pacientes con pancreatitis hereditaria: análisis uni y multidimensionales". La Revista Estadounidense de Gastroenterología . 104 (9): 2312–2317. doi :10.1038/ajg.2009.363. ISSN  1572-0241. PMID  19550412. S2CID  2555617.

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