La mifamurtida (nombre comercial Mepact , comercializado por Takeda ) es un fármaco contra el osteosarcoma , un tipo de cáncer de huesos que afecta principalmente a niños y adultos jóvenes y que resulta letal en más de la mitad de los casos. El fármaco fue aprobado en Europa en marzo de 2009.
La mifamurtida está indicada para el tratamiento del osteosarcoma resecable de alto grado, no metastásico , después de la extirpación quirúrgica completa en niños, adolescentes y adultos jóvenes, de dos a 30 años. [1] [2] [3] El osteosarcoma se diagnostica en aproximadamente 1000 personas en Europa y EE. UU. por año, la mayoría menores de 30 años. [4] El medicamento se usa en combinación con quimioterapia posoperatoria con múltiples agentes para matar las células cancerosas restantes. y mejorar las posibilidades de supervivencia general del paciente. [2]
En un ensayo clínico de fase III en aproximadamente 800 pacientes con osteosarcoma recién diagnosticado, la mifamurtida se combinó con los agentes quimioterapéuticos doxorrubicina y metotrexato , con o sin cisplatino e ifosfamida . La mortalidad podría reducirse en un 30% frente a la quimioterapia más placebo . Seis años después del tratamiento, el 78% de los pacientes seguían vivos. Esto equivale a una reducción absoluta del riesgo del 8%. [1]
En un estudio clínico, se administró mifamurtida a 332 sujetos (la mitad de los cuales eran menores de 16 años) y se encontró que la mayoría de los efectos secundarios eran de naturaleza leve a moderada. La mayoría de los pacientes experimentan menos eventos adversos con la administración posterior. [5] [6] Los efectos secundarios comunes incluyen fiebre (alrededor del 90%), vómitos, fatiga y taquicardia (alrededor del 50%), infecciones , anemia , anorexia , dolor de cabeza, diarrea y estreñimiento (>10%). [1] [7]
En consecuencia, la combinación de mifamurtida con este tipo de fármacos está contraindicada. Sin embargo, la mifamurtida se puede coadministrar con dosis bajas de AINE. No hay evidencia que sugiera que la mifamurtida interactúe con los quimioterapéuticos estudiados o con el sistema del citocromo P450 . [8]
La mifamurtida es un derivado totalmente sintético del muramil dipéptido (MDP), el componente inmunoestimulante natural más pequeño de las paredes celulares de las especies de Mycobacterium . Tiene efectos inmunoestimulantes similares a los del MDP natural con la ventaja de una vida media más larga en plasma.
NOD2 es un receptor de reconocimiento de patrones que se encuentra en varios tipos de glóbulos blancos , principalmente monocitos y macrófagos . Reconoce el muramil dipéptido, un componente de la pared celular de las bacterias . La mifamurtida simula una infección bacteriana al unirse a NOD2, activando los glóbulos blancos. Esto da como resultado una mayor producción de TNF-α , interleucina 1 , interleucina 6 , interleucina 8 , interleucina 12 y otras citocinas , así como ICAM-1 . Los glóbulos blancos activados atacan a las células cancerosas, pero no, al menos in vitro , a otras células. [9]
Después de la aplicación de la infusión liposomal , el fármaco se elimina del plasma en cuestión de minutos y se concentra en los pulmones, el hígado, el bazo , la nasofaringe y la tiroides . La vida media terminal es de 18 horas. En los pacientes que recibieron un segundo tratamiento después de 11 a 12 semanas, no se observaron efectos de acumulación. [10]
La mifamurtida es muramil tripéptido fosfatidiletanolamina (MTP-PE), un análogo sintético del muramil dipéptido. Las cadenas laterales de la molécula le confieren una vida media de eliminación más larga que la sustancia natural. La sustancia se aplica encapsulada en liposomas (L-MTP-PE). Al ser un fosfolípido , se acumula en la bicapa lipídica de los liposomas de la infusión. [11]
Un método de síntesis (que se muestra primero) se basa en la esterificación asistida por N,N'- diciclohexilcarbodiimida (DCC) de N - acetilmuramil- L -alanil- D - isoglutaminil - L -alanina con N -hidroxisuccinimida , seguida de una condensación con 2-aminoetil Ácido -2,3-di palmitoil glicerilfosfórico en trietilamina (Et 3 N). [12] Un enfoque diferente (que se muestra en segundo lugar) utiliza N -acetilmuramil- L- alanil- D -isoglutamina, hidroxisuccinimida y ácido alanil-2-aminoetil-2,3-dipalmitoilglicerilfosfórico; [13] es decir, la alanina se introduce en el segundo paso en lugar del primero.
El fármaco fue inventado por Ciba-Geigy (ahora Novartis ) a principios de los años 1980 y vendido a Jenner Biotherapies en los años 1990. En 2003, IDM Pharma compró los derechos y los desarrolló aún más. [1] Takeda adquirió IDM Pharma junto con mifamurtida en junio de 2009. [14]
La Mifamurtida ya había obtenido el estatus de medicamento huérfano por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2001, y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) le siguió en 2004. Fue aprobada en los 27 estados miembros de la Unión Europea más Islandia, Liechtenstein y Noruega. mediante una autorización de comercialización centralizada en marzo de 2009. La FDA le negó la aprobación al medicamento en 2007. [15] [16] La EMA ha autorizado la mifamurtida desde marzo de 2009. [17]