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Tiopurina metiltransferasa

La tiopurina metiltransferasa o tiopurina S-metiltransferasa ( TPMT ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen TPMT . Un pseudogén para este locus se encuentra en el cromosoma 18q. [5] [6]

Tiopurina metiltransferasa

Función

La tiopurina metiltransferasa metila los compuestos de tiopurina . El donante de metilo es la S-adenosil-L-metionina , que se convierte en S-adenosil-L-homocisteína . Esta enzima metaboliza los fármacos tiopurinas a través de la S-adenosil-L-metionina como donante de S-metilo y la S-adenosil-L-homocisteína como subproducto. [5] [7]

Importancia clínica

Los fármacos tiopurinas, como la 6-mercaptopurina, se utilizan como agentes quimioterapéuticos y fármacos inmunosupresores . Los polimorfismos genéticos que afectan la actividad de esta enzima se correlacionan con variaciones en la sensibilidad y toxicidad a dichos fármacos. Aproximadamente 1/300 individuos tienen deficiencia de la enzima. [5]

Farmacología

La TPMT es más conocida por su papel en el metabolismo de los fármacos tiopurinas como la azatioprina , la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina . La TPMT cataliza la S-metilación de los fármacos tiopurinas. Los defectos en el gen TPMT conducen a una disminución de la metilación y una disminución de la inactivación de 6-MP, lo que conduce a una mayor toxicidad de la médula ósea que puede causar mielosupresión , anemia, tendencia al sangrado, leucopenia e infección. [8] [9] [10] El alopurinol inhibe la tiopurina S-metiltransferasa, lo que puede aumentar la utilidad de 6-MP. [11]

Uso diagnóstico

Se recomienda medir la actividad de TPMT antes de comenzar el tratamiento de pacientes con fármacos tiopurinas como azatioprina , 6-mercaptopurina y 6-tioguanina . Los pacientes con baja actividad (prevalencia del 10 %) o especialmente ausencia de actividad (prevalencia del 0,3 %) tienen un mayor riesgo de toxicidad de la médula ósea inducida por fármacos debido a la acumulación del fármaco no metabolizado. Reuther et al. descubrieron que aproximadamente el 5 % de todas las terapias con tiopurinas fracasarán debido a la toxicidad. Este grupo intolerante podría anticiparse mediante la medición rutinaria de la actividad de TPMT. Parece haber una gran variación en la mutación de TPMT, y las diferencias étnicas en los tipos de mutación explican las respuestas variables a 6MP . [9] [12]

Las variantes genéticas de TPMT también se han asociado con ototoxicidad inducida por cisplatino en niños. [13] La FDA ahora incluye a TPMT como un biomarcador farmacogenómico de reacciones adversas a medicamentos con cisplatino. [14]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000137364 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021376 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc "Entrez Gene: TPMT thiopurina S-methyltransferase". Centro Nacional de Información Biotecnológica . Consultado el 2 de julio de 2012 .
  6. ^ Lee D, Szumlanski C, Houtman J, Honchel R, Rojas K, Overhauser J, Wieben ED, Weinshilboum RM (marzo de 1995). "Farmacogenética de la tiopurina metiltransferasa. Clonación de ADNc hepático humano y un pseudogén procesado en el cromosoma humano 18q21.1". Drug Metab. Dispos . 23 (3): 398–405. PMID  7628307.
  7. ^ Weinshilboum RM, Sladek SL (1980). "Farmacogenética de la mercaptopurina: herencia monogénica de la actividad de la tiopurina metiltransferasa de los eritrocitos". American Journal of Human Genetics . 32 (5): 651–662. PMC 1686086 . PMID  7191632. 
  8. ^ Fujita K, Sasaki Y (agosto de 2007). "Farmacogenómica en enzimas metabolizadoras de fármacos que catalizan fármacos contra el cáncer para la quimioterapia personalizada del cáncer". Curr. Drug Metab . 8 (6): 554–62. doi :10.2174/138920007781368890. PMID  17691917. Archivado desde el original el 12 de enero de 2013. Consultado el 25 de julio de 2008 .{{cite journal}}: CS1 maint: URL no apta ( enlace )
  9. ^ ab Oncea I, Duley J (2008). "Capítulo 38: Farmacogenética de las tiopurinas". Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11.ª ed.). Access Medicine de McGraw-Hill.
  10. ^ Evans WE. (2004). "Farmacogenética de la tiopurina S-metiltransferasa y terapia con tiopurina". Ther Drug Monit . 26 (2): 186–91. doi :10.1097/00007691-200404000-00018. PMID  15228163. S2CID  34015182.
  11. ^ "El mecanismo y la interacción farmacológica: alopurinol y azatioprina y el riesgo de supresión de la médula ósea". www.ebmconsult.com . Consultado el 24 de marzo de 2019 .
  12. ^ Grupo de Bioinformática Genómica, Centro de Ciencias e Ingeniería Biomolecular. "Human Gene TPMT (uc003ncm.1)". UCSC Genome Browser . Universidad de California en Santa Cruz . Consultado el 25 de julio de 2008 .
  13. ^ Ross CJ, Katzov-Eckert H, Dubé MP, Brooks B, Rassekh SR, Barhdadi A, Feroz-Zada Y, Visscher H, Brown AM, Rieder MJ, Rogers PC, Phillips MS, Carleton BC, Hayden MR (diciembre de 2009). "Las variantes genéticas en TPMT y COMT están asociadas con la pérdida de audición en niños que reciben quimioterapia con cisplatino". Nat. Genet . 41 (12): 1345–9. doi :10.1038/ng.478. PMID  19898482. S2CID  21293339.
  14. ^ "Cisplatino". Ciencia e investigación (medicamentos) . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.

Lectura adicional

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