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Flavoproteína deshidrogenasa transmisora ​​de electrones

La flavoproteína deshidrogenasa de transferencia de electrones ( ETF deshidrogenasa o flavoproteína-ubiquinona oxidorreductasa de transferencia de electrones , EC 1.5.5.1) es una enzima que transfiere electrones de la flavoproteína de transferencia de electrones en la matriz mitocondrial al grupo de ubiquinona en la membrana mitocondrial interna . [1] [2] Forma parte de la cadena de transporte de electrones . La enzima se encuentra tanto en procariotas como en eucariotas y contiene un grupo de flavina y FE-S . [3] En humanos, está codificado por el gen ETFDH . "La deficiencia de ETF deshidrogenasa causa la enfermedad genética humana , deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa" . [4]

Función

ETQ-QO vincula la oxidación de ácidos grasos y algunos aminoácidos con la fosforilación oxidativa en las mitocondrias. Específicamente, cataliza la transferencia de electrones de la flavoproteína transmisora ​​de electrones (ETF) a la ubiquinona, reduciéndola a ubiquinol. La secuencia completa de reacciones de transferencia es la siguiente: [5]

Acil-CoA → Acil-CoA deshidrogenasa → ETF → ETF-QO → UQ → Complejo III .

Reacción catalizada

La reacción general catalizada por ETF-QO es la siguiente: [6]

ETF-QO(rojo) + ubiquinona ↔ ETF-QO(ox) + ubiquinol

La actividad enzimática generalmente se analiza espectrofotométricamente mediante reacción con octanoil-CoA como donante de electrones y ubiquinona-1 como aceptor de electrones. La enzima también se puede analizar mediante la desproporción de semiquinona ETF. Ambas reacciones están a continuación: [7] [8]

Octanoil-CoA + Q 1 ↔ Q 1 H 2 + Oct-2-enoil-CoA

2 ETF 1- ↔ ETF buey + ETF 2-

Estructura

Dominios funcionales ETF-QO
Dominios funcionales ETF-QO

ETF-QO consta de un dominio estructural con tres dominios funcionales empaquetados muy cerca: un dominio FAD, un dominio de clúster 4Fe4S y un dominio de unión UQ. [5] FAD tiene una conformación extendida y está enterrado profundamente dentro de su dominio funcional. Múltiples enlaces de hidrógeno y un dipolo de hélice positivo modulan el potencial redox de FAD y posiblemente puedan estabilizar el intermedio aniónico de semiquinona . El grupo 4Fe4S también se estabiliza mediante extensos enlaces de hidrógeno alrededor del grupo y sus componentes de cisteína . La unión de la ubiquinona se logra a través de una bolsa de unión hidrófoba profunda, que es un modo diferente al de otras proteínas de unión a UQ, como la succinato-Q oxidorreductasa . Aunque ETF-QO es una proteína de membrana integral, no atraviesa toda la membrana a diferencia de otras proteínas de unión a UQ. [5]

Mecanismo

Se desconoce el mecanismo exacto de la reducción, aunque existen dos vías hipotéticas. La primera vía es la transferencia de electrones desde un ETF reducido en electrones, uno a la vez, al centro FAD de menor potencial. Se transfiere un electrón del FAD reducido al grupo de hierro, lo que da como resultado un estado reducido de dos electrones con un electrón cada uno en el dominio FAD y el del grupo. Luego, la ubiquinona unida se reduce a ubiquinol, formando al menos transitoriamente la semiubiquinona reducida individualmente. La segunda vía implica la donación de electrones del ETF al grupo de hierro, seguida de transiciones internas entre los dos centros de electrones. Después del equilibrio, el resto del camino sigue como se indicó anteriormente. [5]

Significación clínica

La deficiencia de ETF-QO produce un trastorno conocido como acidemia glutárica tipo II (también conocida como MADD por deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa), en el que hay una acumulación inadecuada de grasas y proteínas en el cuerpo. [9] Las complicaciones pueden implicar acidosis o hipoglucemia , con otros síntomas como debilidad general, agrandamiento del hígado, aumento de la insuficiencia cardíaca y deficiencia de carnitina . Los casos más graves implican defectos congénitos y crisis metabólica total. [10] [11] [12] Genéticamente, es un trastorno autosómico recesivo, lo que hace que su aparición sea bastante rara. La mayoría de los pacientes afectados son el resultado de mutaciones puntuales alrededor de la interfaz de ubiquinona FAD. [13] [14] Las formas más leves del trastorno han respondido a la terapia con riboflavina y se denominan MADD sensible a riboflavina (RR-MADD), aunque debido a las diversas mutaciones que causan la enfermedad, el tratamiento y los síntomas pueden variar considerablemente. [15] [16]

Ver también

Referencias

  1. ^ Ghisla S, Thorpe C (febrero de 2004). "Acil-CoA deshidrogenasas. Una descripción general del mecanismo". Revista europea de bioquímica . 271 (3): 494–508. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03946.x . PMID  14728676.
  2. ^ He M, Rutledge SL, Kelly DR, Palmer CA, Murdoch G, Majumder N, Nicholls RD, Pei Z, Watkins PA, Vockley J (julio de 2007). "Un nuevo trastorno genético en la betaoxidación de ácidos grasos mitocondriales: deficiencia de ACAD9". Revista Estadounidense de Genética Humana . 81 (1): 87-103. doi :10.1086/519219. PMC 1950923 . PMID  17564966. 
  3. ^ Watmough Nueva Jersey, Frerman FE (diciembre de 2010). "La flavoproteína de transferencia de electrones: ubiquinona oxidorreductasas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergética . 1797 (12): 1910–6. doi : 10.1016/j.bbabio.2010.10.007 . PMID  20937244.
  4. ^ Vianey-Liaud C, Divry P, Gregersen N, Mathieu M (1987). "Los errores innatos de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 10 (Suplemento 1): 159–200. doi :10.1007/bf01812855. PMID  3119938. S2CID  9771779.
  5. ^ abcd Zhang J, Frerman FE, Kim JJ (octubre de 2006). "Estructura de la transferencia de electrones flavoproteína-ubiquinona oxidorreductasa y transferencia de electrones al grupo de ubiquinona mitocondrial". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (44): 16212–7. Código bibliográfico : 2006PNAS..10316212Z. doi : 10.1073/pnas.0604567103 . PMC 1637562 . PMID  17050691. 
  6. ^ Ramsay RR, Steenkamp DJ, Husain M (febrero de 1987). "Reacciones de flavoproteína de transferencia de electrones y flavoproteína de transferencia de electrones: ubiquinona oxidorreductasa". La revista bioquímica . 241 (3): 883–92. doi :10.1042/bj2410883. PMC 1147643 . PMID  3593226. 
  7. ^ Beckmann JD, Frerman FE (julio de 1985). "Reacción de flavoproteína de transferencia de electrones con flavoproteína-ubiquinona oxidorreductasa de transferencia de electrones". Bioquímica . 24 (15): 3922–5. doi :10.1021/bi00336a017. PMID  2996585.
  8. ^ Watmough Nueva Jersey, Loehr JP, Drake SK, Frerman FE (febrero de 1991). "Fluorescencia de triptófano en flavoproteína de transferencia de electrones: ubiquinona oxidorreductasa: extinción de la fluorescencia mediante un pseudosustrato bromado". Bioquímica . 30 (5): 1317–23. doi :10.1021/bi00219a023. PMID  1991113.
  9. ^ Frerman, FE; Goodman, SI (1985). "Deficiencia de flavoproteína de transferencia de electrones o flavoproteína de transferencia de electrones: ubiquinona oxidorreductasa en fibroblastos de acidemia glutárica tipo II". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 82 (13): 4517–4520. Código bibliográfico : 1985PNAS...82.4517F. doi : 10.1073/pnas.82.13.4517 . PMC 391133 . PMID  2989828. 
  10. ^ Galloway JH, Cartwright IJ, Bennett MJ (marzo de 1987). "Composición anormal de lípidos miocárdicos en un lactante con aciduria glutárica tipo II". Revista de investigación de lípidos . 28 (3): 279–84. doi : 10.1016/S0022-2275(20)38707-1 . PMID  3572253.
  11. ^ Singla M, Guzmán G, Griffin AJ, Bharati S (marzo de 2008). "Miocardiopatía en deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa: una correlación clínico-patológica y revisión de la literatura". Cardiología Pediátrica . 29 (2): 446–51. doi :10.1007/s00246-007-9119-6. PMID  17912479. S2CID  370626.
  12. ^ Turnbull DM, Bartlett K, Eyre JA, Gardner-Medwin D, Johnson MA, Fisher J, Watmough NJ (octubre de 1988). "Miopatía por almacenamiento de lípidos por aciduria glutárica tipo II: tratamiento de una miopatía potencialmente mortal". Medicina del desarrollo y neurología infantil . 30 (5): 667–72. doi :10.1111/j.1469-8749.1988.tb04806.x. PMID  3229565. S2CID  33989343.
  13. ^ Liang WC, Ohkuma A, Hayashi YK, López LC, Hirano M, Nonaka I, Noguchi S, Chen LH, Jong YJ, Nishino I (marzo de 2009). "Mutaciones de ETFDH, niveles de CoQ10 y actividades de la cadena respiratoria en pacientes con deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa sensible a riboflavina". Trastornos neuromusculares . 19 (3): 212–6. doi :10.1016/j.nmd.2009.01.008. PMC 10409523 . PMID  19249206. S2CID  28328495. 
  14. ^ Goodman SI, Binard RJ, Woontner MR, Frerman FE (2002). "Acidemia glutárica tipo II: estructura genética y mutaciones de la flavoproteína de transferencia de electrones: gen de la ubiquinona oxidorreductasa (ETF: QO)". Genética molecular y metabolismo . 77 (1–2): 86–90. doi :10.1016/S1096-7192(02)00138-5. PMID  12359134.
  15. ^ Olsen RK, Olpin SE, Andresen BS, Miedzybrodzka ZH, Pourfarzam M, Merinero B, Frerman FE, Beresford MW, Dean JC, Cornelius N, Andersen O, Oldfors A, Holme E, Gregersen N, Turnbull DM, Morris AA (agosto 2007). "Las mutaciones de ETFDH como causa importante de la deficiencia de deshidrogenación múltiple de acil-CoA sensible a la riboflavina". Cerebro . 130 (parte 8): 2045–54. doi : 10.1093/cerebro/awm135. PMID  17584774.
  16. ^ Rhead W, Roettger V, Marshall T, Amendt B (febrero de 1993). "Trastorno de deshidrogenación de acil-coenzima A múltiple que responde a la riboflavina: oxidación del sustrato, metabolismo de la flavina y actividades de las flavoenzimas en fibroblastos". Investigación pediátrica . 33 (2): 129–35. doi : 10.1203/00006450-199302000-00008 . PMID  8433888.

enlaces externos