La dapoxetina , comercializada como Priligy , entre otros, es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) utilizado para el tratamiento de la eyaculación precoz (EP) en hombres de 18 a 64 años. [3] [4] [5] La dapoxetina actúa inhibiendo el transportador de serotonina , aumentando la acción de la serotonina en la hendidura postsináptica y, como consecuencia, promoviendo el retraso eyaculatorio. [6] Como miembro de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), la dapoxetina se creó inicialmente como un antidepresivo . Sin embargo, a diferencia de otros ISRS, la dapoxetina se absorbe y se elimina rápidamente en el cuerpo. Su propiedad de acción rápida la hace adecuada para el tratamiento de la EP, pero no como antidepresivo. [7]
Creada originalmente por la compañía farmacéutica Eli Lilly , la dapoxetina fue vendida a Johnson & Johnson en 2003 y presentada como una Solicitud de Nuevo Medicamento a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la EP en 2004. [8] La dapoxetina se vende en varios países europeos y asiáticos, y en México. En los EE. UU., la dapoxetina ha estado en desarrollo de fase III. En mayo de 2012, Furiex Pharmaceuticals, con sede en EE. UU., llegó a un acuerdo con ALZA Corp y Janssen Pharmaceutica para comercializar dapoxetina en los EE. UU., Japón y Canadá, al tiempo que vendía los derechos para comercializar el medicamento en Europa, la mayor parte de Asia, África, América Latina y Oriente Medio a Menarini . [9]
Los ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo han confirmado la eficacia de la dapoxetina para el tratamiento de la EP. [10] Las diferentes dosis tienen diferentes impactos en los diferentes tipos de EP. La dapoxetina 60 mg mejora significativamente el tiempo medio de latencia de la eyaculación intravaginal (IELT) en comparación con la dapoxetina 30 mg en hombres con EP de por vida, pero no se observan diferencias en hombres con EP adquirida. [11] La dapoxetina, administrada 1 a 3 horas antes del episodio sexual, prolonga el IELT y aumenta la sensación de control y la satisfacción sexual en hombres de 18 a 64 años de edad con EP. Dado que la EP se asocia con angustia personal y dificultad en las relaciones interpersonales, la dapoxetina proporciona ayuda a los hombres con EP para superar esta afección. [12] Dado que no existe ningún fármaco aprobado específicamente para el tratamiento de la EP en los EE. UU. y en otros países, se han utilizado otros ISRS como fluoxetina , paroxetina , sertralina , fluvoxamina y citalopram fuera de indicación para tratar la EP. El metaanálisis de Waldinger muestra que el uso de estos antidepresivos convencionales aumenta el IELT de dos a nueve veces por encima del valor inicial, en comparación con el triple a ocho veces cuando se utiliza dapoxetina. [11] Sin embargo, puede ser necesario tomar estos ISRS a diario para lograr una eficacia significativa, y sus semividas comparativamente más largas aumentan el riesgo de acumulación del fármaco y un aumento correspondiente de efectos adversos como la reducción de la libido. [13] Sin embargo, la dapoxetina generalmente se clasifica como un ISRS de acción rápida. Se absorbe más rápidamente y se elimina principalmente del cuerpo en unas pocas horas. Estas farmacocinéticas son más favorables porque podrían minimizar la acumulación del fármaco en el cuerpo, la habituación y los efectos secundarios. [7]
Aunque inicialmente se pensó que no tendría éxito en su uso previsto como antidepresivo, la dapoxetina se ha investigado más recientemente como una posible ayuda a un enfoque de tratamiento de la depresión centrado en la reducción del estrés, basado en un modelo animal de depresión. [14] [15]
La dapoxetina no debe utilizarse en hombres con insuficiencia hepática moderada a grave ni en aquellos que reciben inhibidores del CYP3A4 como ketoconazol , ritonavir y telitromicina . La dapoxetina tampoco puede utilizarse en pacientes con insuficiencia cardíaca, marcapasos permanente u otra cardiopatía isquémica significativa. Se recomienda precaución en hombres que reciben tioridazina , inhibidores de la monoaminooxidasa , ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina o antidepresivos tricíclicos . Si un paciente deja de tomar uno de estos medicamentos, debe esperar 14 días antes de tomar dapoxetina. Si un paciente deja de tomar dapoxetina, debe esperar 7 días antes de recibir estos medicamentos. [6]
Los efectos más comunes al tomar dapoxetina son náuseas, mareos, sequedad de boca, dolor de cabeza, diarrea e insomnio . [16] [17] Las tasas de interrupción debido a efectos adversos y costos son muy altas. Un estudio reciente en Asia mostró que las tasas de interrupción acumuladas dentro de un año son tan altas como 87%. [18] A diferencia de otros ISRS utilizados para tratar la depresión, que se han asociado con altas incidencias de disfunción sexual , [19] la dapoxetina se asocia con bajas tasas de disfunción sexual. Tomada según sea necesario, la dapoxetina tiene efectos adversos muy leves de disminución de la libido (<1%) y disfunción eréctil (<4%). [7]
No se ha notificado ningún caso de sobredosis de fármacos durante los ensayos clínicos. [20]
Muchos hombres que padecen de eyaculación precoz también sufren disfunción eréctil (DE). El tratamiento para estos pacientes debe considerar la interacción farmacológica entre la dapoxetina y los inhibidores de la PDE5, como el tadalafilo (Cialis) o el sildenafil (Viagra). En el estudio Dresser (2006), se obtuvo la concentración plasmática de 24 sujetos. La mitad de la muestra fue tratada con dapoxetina 60 mg más tadalafilo 20 mg; la otra mitad fue tratada con dapoxetina 60 mg más sildenafil 100 mg. Estas muestras de plasma se analizaron luego mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem. Los resultados mostraron que la dapoxetina no altera la farmacocinética del tadalafilo o el sildenafil. [3]
El etanol no afecta la farmacocinética de la dapoxetina cuando se toma simultáneamente. [21]
El mecanismo por el cual la dapoxetina afecta la eyaculación precoz aún no está claro, pero se presume que la dapoxetina actúa inhibiendo el transportador de serotonina y aumentando posteriormente la acción de la serotonina en los receptores pre y postsinápticos. [22] La eyaculación humana está regulada por varias áreas del sistema nervioso central (SNC). [23] La vía eyaculatoria se origina a partir del reflejo espinal a nivel toracolumbar y lumbosacro de la médula espinal activado por estímulos de los genitales masculinos. Estas señales se transmiten al tronco encefálico , que luego es influenciado por una serie de núcleos en el cerebro, como los núcleos preóptico medial y paraventricular. [24] El estudio de Clement realizado en ratas macho anestesiadas mostró que la administración aguda de dapoxetina inhibe el reflejo de expulsión eyaculador a nivel supraespinal al modular la actividad de las neuronas del núcleo paragigantocelular lateral (LPGi). Estos efectos provocan un aumento en la latencia de la descarga refleja de la motoneurona pudenda (PMRD), aunque no está claro si la dapoxetina actúa directamente sobre LPGi o sobre la vía descendente en la que se encuentra LPGi. [25]
La dapoxetina es una sustancia blanca, en polvo, insoluble en agua. Si se toma una a tres horas antes de la actividad sexual, se absorbe rápidamente en el cuerpo. Su concentración plasmática máxima ( Cmax ) se alcanza una a dos horas después de la administración oral. La Cmax y el AUC (área bajo la curva de plasma vs. tiempo) dependen de la dosis. La Cmax y el Tm (tiempo necesario para obtener la concentración plasmática máxima) después de dosis únicas de dapoxetina 30 mg y 60 mg son 297 y 498 ng/ml a las 1,01 y 1,27 horas, respectivamente. Una comida rica en grasas reduce ligeramente la Cmax , pero es insignificante. De hecho, los alimentos no alteran la farmacocinética de la dapoxetina. Se puede tomar con o sin alimentos. [26]
La dapoxetina se absorbe y se distribuye rápidamente en el organismo. Más del 99% de la dapoxetina se une a las proteínas plasmáticas. El volumen medio en estado estacionario es de 162 L. Su semivida inicial es de 1,31 horas (dosis de 30 mg) y 1,42 horas (dosis de 60 mg), y su semivida terminal es de 18,7 horas (dosis de 30 mg) y 21,9 horas (dosis de 60 mg). [27]
La dapoxetina se metaboliza ampliamente en el hígado y el riñón por medio de múltiples enzimas como CYP2D6, CYP3A4 y flavina monooxigenasa 1. El principal producto al final de la vía metabólica es el N-óxido de dapoxetina circulante, que es un ISRS débil y no aporta ningún efecto clínico. Los otros productos que se presentan en menos del 3% en el plasma son la desmetildapoxetina y la didesmetildapoxetina. La desmetildapoxetina es aproximadamente equipotente a la dapoxetina. [28]
Los metabolitos de la dapoxetina se eliminan rápidamente en la orina con una vida media terminal de 18,7 y 21,9 horas para una dosis única de 30 mg y 60 mg, respectivamente. [21]
El perfil de seguridad cardiovascular de la dapoxetina se ha estudiado ampliamente durante el desarrollo del fármaco . Los ensayos de fase I mostraron que la dapoxetina no tenía efectos electrocardiográficos clínicamente significativos ni efectos de repolarización retardada, con dosis hasta cuatro veces mayores que la dosis máxima recomendada, que es de 60 mg. Los estudios de fase III en hombres con EP mostraron un perfil de seguridad y buena tolerancia de la dapoxetina con dosis de 30 y 60 mg. No se habían encontrado efectos adversos cardiovasculares. [29]
Los estudios de los ISRS en pacientes con trastornos psiquiátricos importantes demuestran que los ISRS están potencialmente asociados con ciertos efectos adversos neurocognitivos como ansiedad , acatisia , hipomanía , cambios en el estado de ánimo o pensamientos suicidas. [30] [31] No se ha realizado ningún estudio sobre los efectos de los ISRS en hombres con EP. El estudio de McMahon en 2012 mostró que la dapoxetina no tiene efecto sobre el estado de ánimo y no está asociada con la ansiedad o la tendencia suicida. [32]
Los revisores han descrito la incidencia de los síntomas del síndrome de interrupción del tratamiento con antidepresivos en hombres que usan dapoxetina para tratar la EP como baja o no diferente de la incidencia de dichos síntomas en hombres que abandonaron el tratamiento con placebo. [33] [34] La falta de estimulación serotoninérgica crónica con dapoxetina a demanda minimiza la acción de potenciación de la serotonina en la hendidura sináptica, disminuyendo así el riesgo de síntomas de interrupción. [35]
Actualmente, se utilizan muy pocos métodos para sintetizar ( S )-dapoxetina. Este nuevo enfoque consta de solo seis pasos en los que se muestran tres pasos principales arriba. El reactivo inicial es alcohol trans -cinamílico, que está disponible comercialmente. La epoxidación asimétrica de Sharpless y la reacción de Mitsunobu se han utilizado para producir la ( S )-dapoxetina esperada. El rendimiento general es del 35%. Este método se considera una buena opción en comparación con los métodos conocidos debido al alto rendimiento y a los reactivos fácilmente obtenibles. [36]
La dapoxetina fue creada por Eli Lilly y se encuentra en la fase I de ensayos clínicos como antidepresivo. Sin embargo, nunca funcionó bien como medicamento para el tratamiento de la depresión y se archivó durante un tiempo antes de desarrollarse posteriormente para tratar la eyaculación precoz. En diciembre de 2003, Eli Lilly vendió la patente de la dapoxetina a Pharmaceutical Product Development (PPD) por 65 millones de dólares. Eli Lilly también puede recibir el pago de regalías de PPD si la venta supera una determinada cantidad. La investigación sobre la eficacia de la dapoxetina se revisó en 2020. [37]
ALZA es el actual propietario de la dapoxetina, pero PPD recibirá pagos por hitos y regalías por el medicamento de ALZA. Si se aprueba, la dapoxetina será comercializada en los EE. UU. por Ortho McNeil Pharmaceutical, Inc. Ortho McNeil y Janssen-Ortho Inc, o Janssen-Cilag, son todas unidades de Johnson & Johnson. En 2005, la dapoxetina se encontraba en ensayos clínicos de fase III, pendiente de revisión por parte de la FDA. [38]
La dapoxetina se ha comercializado y aprobado en más de 50 países. [39] La dapoxetina se ha aprobado en Italia, España, México, Corea del Sur y Nueva Zelanda en 2009 y 2010; se ha comercializado en Suecia, Austria, Alemania, Finlandia, España, Portugal e Italia. También se ha aprobado en Francia, Rusia, Malasia, Filipinas, Argentina y Uruguay. [6]