La dalbavancina , que se comercializa bajo las marcas Dalvance en los EE. UU. y Xydalba en la UE, entre otras, es un antibiótico lipoglucopéptido de segunda generación . Pertenece a la misma clase que la vancomicina , la más utilizada y uno de los tratamientos disponibles para las personas infectadas con Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM). [7]
La dalbavancina es un lipoglicopéptido semisintético que fue diseñado para mejorar los glicopéptidos naturales vancomicina y teicoplanina . [8] Se deriva de un complejo de antibióticos glicopeptídicos, denominado A-40926, que es producido por una nueva cepa de Actinomadura. La dalbavancina ha sido mencionada en la literatura científica con una serie de nombres: MDL-63397, A-!-1, BI-397, VER-001. [ cita médica requerida ] Estas diferentes etiquetas reflejaban dónde se había llevado a cabo la investigación: MDL representa a Merrell-Dow-Lepetit, donde se descubrió el complejo inicial; BI se refiere a BioSearch Italia, donde se sintetizó por primera vez la propia dalbavancina; VER se refiere a Versicor (con la que Biosearch Italia se fusionó para crear Vicuron Pharmaceuticals). [ cita requerida ] Los ensayos clínicos de fase I, II y III fueron realizados por Vicuron y se presentó la NDA inicial. [ cita requerida ] Vicuron fue adquirido por Pfizer en 2005, que decidió no seguir desarrollando Dalbavancin en ese momento y posteriormente vendió los derechos a Durata Therapeutics en 2009. [ cita requerida ]
Posee actividad in vitro contra una variedad de patógenos Gram-positivos [9] [10] incluyendo MRSA y Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina (MRSE). [11] Es un antibiótico de dos dosis que se toma una vez por semana , cuyos derechos adquirió Actavis cuando compró Durata Therapeutics en 2014. [12]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la dalbavancina en mayo de 2014 para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura de la piel (ABSSSIs) causadas por ciertas bacterias susceptibles como Staphylococcus aureus , incluidas cepas de Streptococcus pyogenes resistentes y susceptibles a la meticilina , en forma de dosificación intravenosa. [13] [14] [15]
La dalbavancina se considera un antibiótico de larga duración debido a su vida media prolongada (14,4 d ), alta capacidad de unión a proteínas y penetración intensa en los tejidos. Se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 93%, lo que permite mantener concentraciones sostenidas del fármaco en el tiempo. La dalbavancina demuestra una buena distribución tisular, alcanzando niveles terapéuticos en las estructuras de la piel, el líquido sinovial (que se encuentra en las articulaciones) y el tejido óseo dentro de las 24 horas posteriores a su administración. Los beneficios de esta naturaleza duradera son los requisitos de dosificación menos frecuentes, manteniendo la eficacia. [5]
La dalbavancina es un antibiótico que se utiliza para tratar infecciones bacterianas agudas de la piel y de las estructuras cutáneas (ABSSSI) en adultos causadas por organismos grampositivos susceptibles, incluido el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Las infecciones por MRSA se han vuelto problemáticas en la comunidad y en los entornos de atención médica debido a la resistencia a muchos antibióticos disponibles. [16] Debido a que la dalbavancina ha demostrado eficacia contra el MRSA y otros microorganismos para tratar infecciones graves o potencialmente mortales, fue el primer fármaco aprobado como un producto calificado para enfermedades infecciosas según la ley Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN), que forma parte de la Ley de Seguridad e Innovación de la FDA. [17]
Tiene una fuerte actividad contra muchas bacterias Gram-positivas, incluyendo Staphylococcus aureus sensible y resistente a la meticilina , Streptococcus pyogenes , Streptococcus agalactiae , Streptococcus anginosus , Streptococcus intermedius y Streptococcus constellatus. [3] Con base en datos de MIC y otros estudios, la dalbavancina es más potente y bactericida y por lo tanto requiere concentraciones más bajas que la vancomicina contra estos organismos. [18] La dalbavancina también muestra actividad in vitro contra Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis sensibles a la vancomicina . [3] Otros organismos Gram-positivos pertenecientes a Bacillus spp., Listeria spp. y Corynebacterium spp. pueden mostrar susceptibilidad in vitro , y la dalbavancina puede exhibir actividad contra enterococos que expresan el fenotipo VanB o VanC de resistencia adquirida contra la vancomicina. [18] [19] No existe actividad clínicamente significativa contra bacterias Gram-negativas. [18]
Puede producirse hipersensibilidad a la dalbavancina, lo que puede provocar problemas como reacciones cutáneas o anafilaxia. Se recomienda precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros glucopéptidos. Actualmente no hay datos sobre reactividad cruzada entre la dalbavancina y la vancomicina. [3]
Las reacciones adversas más comunes encontradas en los ensayos de Fase II y Fase III fueron náuseas (5,5%), dolor de cabeza (4,7%) y diarrea (4,4%), así como erupción cutánea (2,7%) y picazón (2,1%). Otras reacciones adversas menos frecuentes pero graves incluyeron trastornos hematológicos, hepatotoxicidad, colitis por Clostridioides difficile , broncoespasmo , reacciones relacionadas con la infusión incluyendo el síndrome del hombre rojo y choque anafiláctico. [3] En los ensayos, la dalbavancina se asoció con tasas más altas de eventos hemorrágicos en comparación con los grupos de comparación y debe ser una precaución en pacientes sometidos a cirugía o que toman anticoagulantes. [18] Los pacientes que tomaron dalbavancina también tuvieron niveles posbasales de alanina aminotransferasa (ALT) que fueron 3 veces el límite normal superior, algunos incluso tuvieron elevaciones 10 veces el límite normal superior; sin embargo, ocho de los doce pacientes tratados con dalbavancina tenían condiciones comórbidas que podrían afectar su ALT, en comparación con solo un paciente en el grupo de comparación. [3] No hay evidencia de ototoxicidad asociada con dalbavancina. [19]
No se han estudiado las interacciones farmacológicas clínicas con dalbavancina, y esta no parece interactuar con sustratos, inhibidores o inductores del citocromo P450. Se ha descubierto que tiene una interacción sinérgica in vitro con el antimicrobiano oxacilina, pero aún no se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. [3]
El uso de dalbavancina en mujeres embarazadas no se ha estudiado lo suficiente y solo debe administrarse cuando el beneficio potencial supere el riesgo potencial para el feto. Los estudios en animales no mostraron toxicidad embrionaria o fetal con dosis que fueron 1,2 y 0,7 veces la dosis humana. Sin embargo, se observó un retraso en la maduración fetal con una dosis que fue 3,5 veces la dosis humana. Si bien la dalbavancina se excreta en la leche de rata, se desconoce si se excreta en la leche humana. Solo debe usarse en madres lactantes cuando el beneficio potencial supere el riesgo potencial. [3] No hay evidencia de teratogenicidad en animales. [19]
La dalbavancina se fabrica por fermentación de una cepa seleccionada de Nonomuraea para generar el complejo glucopeptídico natural A-40926. Luego, este precursor se esterifica selectivamente en el grupo carboxilo de su fracción de azúcar, se amida su grupo carboxilo peptidilo y se saponifica el éster del grupo carboxilo del ácido N-acilaminoglucurónico. [20] El resultado es una mezcla compuesta de dos familias estructurales estrechamente relacionadas (A y B) que se pueden subdividir en un total de cinco subtipos (consulte la tabla a continuación). [6] Se han descrito al menos diez componentes diferentes de la dalbavancina , de los cuales el componente B0 representa alrededor del 80-98 % en peso. [20]
La dalbavancina es un lipoglicopéptido que pertenece a la misma clase de glucopéptidos que la vancomicina. Al igual que otros glucopéptidos, la dalbavancina ejerce su efecto bactericida alterando la biosíntesis de la pared celular. Se une al residuo D-alanil-D-alanilo en las cadenas de peptidoglicano en crecimiento y evita que se produzca la transpeptidación, lo que impide la elongación del peptidoglicano y la formación de la pared celular. La dalbavancina también se dimeriza y se ancla en la membrana bacteriana lipofílica, lo que aumenta su estabilidad en el entorno objetivo y su afinidad por el peptidoglicano. [18]
La actividad antimicrobiana se correlaciona con la relación entre el área bajo la curva de concentración-tiempo y la concentración inhibitoria mínima para Staphylococcus aureus . [3]
Cuando se evaluó mediante estudios in vitro, el metabolismo de la dalbavancina se vio mínimamente afectado por el sistema CYP450 hepático humano. [21] Investigaciones posteriores con inductores o inhibidores de este sistema enzimático no demostraron cambios en la eliminación o el aclaramiento de la dalbavancina, y el metabolismo de los compuestos modelo de estos sistemas CYP no se vio alterado por la dalbavancina. La hidroxi-dalbavancina, un metabolito menor que solo se ha identificado en la orina, tampoco se vio alterada en su formación o eliminación con estos modelos enzimáticos. [21] [22]
La dalbavancina se ha sometido a un ensayo clínico de fase III para adultos con infecciones cutáneas complicadas, pero en diciembre de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) dijo que se necesitaban más datos antes de su aprobación. [12] Pfizer retiró sus solicitudes de comercialización para realizar otro ensayo clínico de fase III en septiembre de 2008. [23] Durata Therapeutics adquirió los derechos de la dalbavancina en diciembre de 2009 y ha iniciado dos nuevos ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de las ABSSSI . [24] Los resultados preliminares en 2012 fueron prometedores. [25]
A aproximadamente 1289 adultos con ABSSSI se les administró dalbavancina o vancomicina al azar, y se encontró que la dalbavancina exhibía una eficacia comparable a la vancomicina. [13]
En mayo de 2014, la dalbavancina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos para las ABSSSI, incluidas las infecciones por SAMR y Streptococcus pyogenes . [13] [14]
