La ciclina A es un miembro de la familia de las ciclinas , un grupo de proteínas que funcionan en la regulación de la progresión a través del ciclo celular . [1] Las etapas por las que pasa una célula que culminan en su división y replicación se conocen colectivamente como el ciclo celular [2] Dado que la división y replicación exitosa de una célula es esencial para su supervivencia, el ciclo celular está estrechamente regulado por varios componentes para garantizar la progresión eficiente y sin errores a través del ciclo celular. Uno de estos componentes reguladores es la ciclina A, que desempeña un papel en la regulación de dos etapas diferentes del ciclo celular. [1] [3]
La ciclina A se identificó por primera vez en 1983 en embriones de erizo de mar. [4] Desde su descubrimiento inicial, se han identificado homólogos de la ciclina A en numerosos eucariotas, incluidos Drosophila , [5] Xenopus , ratones y en humanos, pero no se ha encontrado en eucariotas inferiores como la levadura. [6] [7] La proteína existe tanto en forma embrionaria como en forma somática . Se ha identificado un solo gen de ciclina A en Drosophila, mientras que Xenopus, ratones y humanos contienen dos tipos distintos de ciclina A: A1 , la forma específica embrionaria, y A2 , la forma somática. La ciclina A1 se expresa predominantemente durante la meiosis y al principio de la embriogénesis. La ciclina A2 se expresa en células somáticas en división. [7]
La ciclina A, junto con otros miembros de la familia de las ciclinas, regula la progresión del ciclo celular a través de la interacción física con las quinasas dependientes de ciclina (CDK), [8] [9] lo que activa la actividad enzimática de su socio CDK. [1] [2] [8]
La interacción entre la caja de ciclina , una región conservada en todas las ciclinas, y una región de la CDK, llamada PSTAIRE , confiere la base del complejo ciclina-CDK. [10] La ciclina A es la única ciclina que regula múltiples pasos del ciclo celular. [7] La ciclina A puede regular múltiples pasos del ciclo celular porque se asocia con, y por lo tanto activa, dos CDK distintas: CDK2 y CDK1 . [1] Dependiendo de a qué socio CDK se una la ciclina A, la célula continuará a través de la fase S o pasará de G 2 a la fase M. [1] [3] [10] La asociación de la ciclina A con CDK2 es necesaria para el paso a la fase S , mientras que la asociación con CDK1 es necesaria para la entrada a la fase M. [10]
La ciclina A reside en el núcleo durante la fase S , donde participa en el inicio y finalización de la replicación del ADN . [1] [6] [9] A medida que la célula pasa de la fase G 1 a la fase S, la ciclina A se asocia con CDK2, reemplazando a la ciclina E. La ciclina E es responsable de iniciar el ensamblaje del complejo de pre-replicación . Este complejo hace que la cromatina sea capaz de replicarse. Cuando la cantidad del complejo ciclina A/CDK2 alcanza un nivel umbral, termina el ensamblaje del complejo de pre-replicación hecho por ciclina E/CDK2 . A medida que aumenta la cantidad del complejo ciclina A/CDK2, el complejo inicia la replicación del ADN. [11]
La ciclina A tiene una segunda función en la fase S. Además de iniciar la síntesis de ADN, la ciclina A garantiza que el ADN se replique una vez por ciclo celular al evitar el ensamblaje de complejos de replicación adicionales. [7] [11] [12] Se cree que esto ocurre a través de la fosforilación de componentes particulares de la maquinaria de replicación del ADN, como CDC6 , por el complejo ciclina A/CDK2. [1] [7] Dado que la acción de ciclina A/CDK2 inhibe la de ciclina E/CDK2, la activación secuencial de ciclina E seguida de la activación de ciclina A es importante y está estrechamente regulada en la fase S. [7] [11]
En la fase S tardía, la ciclina A también puede asociarse con CDK1. [1] [2] [7] La ciclina A permanece asociada con CDK1 desde la fase S tardía hasta la fase G 2 tardía cuando es reemplazada por ciclina B. Se cree que la ciclina A/CDK1 está involucrada en la activación y estabilización del complejo ciclina B/CDK1. [7] [8] Una vez que se activa la ciclina B, la ciclina A ya no es necesaria y posteriormente se degrada a través de la vía de la ubiquitina . [3] [7] La degradación de ciclina A/CDK1 induce la salida mitótica . [7]
Se pensaba que el complejo ciclina A/CDK2 estaba restringido al núcleo y, por lo tanto, estaba involucrado exclusivamente en la progresión de la fase S. Una nueva investigación ha desacreditado esta suposición, arrojando luz sobre la migración de ciclina A/CDK2 a los centrosomas en la fase G 2 tardía . [1] [8] La ciclina A se une a los polos del huso mitótico en el centrosoma; sin embargo, no se comprende bien el mecanismo por el cual el complejo es transportado al centrosoma. Se sospecha que la presencia de ciclina A/CDK2 en los centrosomas puede conferir un medio para regular el movimiento de ciclina B/CDK1 al centrosoma y, por lo tanto, el momento de los eventos mitóticos. [1] [6] [8]
Un estudio de 2008 [8] proporcionó más evidencia del papel del complejo ciclina A/CDK2 en la mitosis . Se modificaron las células para inhibir su CDK2 y eliminar su gen de ciclina A2 . Estos mutantes entraron en mitosis tarde debido a una activación retrasada del complejo ciclina B/CDK1. El acoplamiento de la nucleación de microtúbulos en el centrosoma con eventos mitóticos en el núcleo se perdió en las células mutantes con eliminación de ciclina A/inhibición de CDK2.
Se ha demostrado que la ciclina A desempeña un papel crucial en la transición G 2 /M en embriones de Drosophila y Xenopus . [3] [6]
La transcripción de ciclina A está estrechamente regulada y sincronizada con la progresión del ciclo celular. [2] [3] El inicio de la transcripción de ciclina A está coordinado con el paso del punto R , [2] un punto de transición crítico que se requiere para la progresión de la fase G 1 a la fase S. La transcripción alcanza su punto máximo y se estabiliza a mitad de la fase S y disminuye abruptamente a fines de la fase G 2. [7] [12 ]
La transcripción de ciclina A está regulada predominantemente por el factor de transcripción E2F en un ciclo de retroalimentación negativa . E2F es responsable de iniciar la transcripción de muchos genes críticos de la fase S. [1] [3] [6] La transcripción de ciclina A está desactivada durante la mayor parte de G 1 y comienza poco después del punto R. [3] [7]
La proteína del retinoblastoma (pRb) está involucrada en la regulación de la ciclina A a través de su interacción con E2F. Existe en dos estados: pRb hipofosforilada y pRb hiperfosforilada. [2] La pRb hipofosforilada se une a E2F, lo que impide la transcripción de la ciclina A. La ausencia de ciclina A antes del punto R se debe a la inhibición de E2F por la pRb hipofosforilada. Después de que la célula pasa por el punto R, los complejos ciclina D /E fosforilan a la pRb. La pRb hiperfosforilada ya no puede unirse a E2F, se libera E2F y se transcriben los genes de la ciclina A y otros genes cruciales para la fase S. [2] [9] [12]
El E2F inicia la transcripción de la ciclina A al desreprimir el promotor. [7] [12] El promotor está unido por una molécula represora llamada elemento sensible al ciclo celular (CCRE). El E2F se une a un sitio de unión de E2F en el CCRE, liberando el represor del promotor y permitiendo la transcripción de la ciclina A. [5] [7] La ciclina A/CDK2 eventualmente fosforilará el E2F cuando la ciclina A alcance un cierto nivel, completando el ciclo de retroalimentación negativa. La fosforilación del E2F desactiva el factor de transcripción, lo que proporciona otro nivel de control de la transcripción de la ciclina A. [7]
La transcripción de la ciclina A está regulada indirectamente por la proteína supresora de tumores p53 . La p53 se activa por daño del ADN y activa varias vías posteriores, incluida la detención del ciclo celular. La detención del ciclo celular se lleva a cabo por la vía p53-pRb. [13] La p53 activada activa los genes para p21 . P21 es un inhibidor de CDK que se une a varios complejos ciclina/CDK, incluida la ciclina A-CDK2/1 y la ciclina D/ CDK4 , y bloquea la actividad quinasa de las CDK. [9] [13] La p21 activada puede unirse a la ciclina D/CDK4 y hacerla incapaz de fosforilar pRb. PRb permanece hipofosforilada y se une a E2F. E2F no puede activar la transcripción de ciclinas involucradas en la progresión del ciclo celular, como la ciclina A y el ciclo celular se detiene en G 1 . [6] [13] La detención del ciclo celular permite que la célula repare el daño del ADN antes de que se divida y pase el ADN dañado a las células hijas.