La atrofia óptica dominante (AOD) , o atrofia óptica autosómica dominante (AADO), (tipo Kjer) es una enfermedad hereditaria autosómica que afecta los nervios ópticos , causando una reducción de la agudeza visual y ceguera a partir de la infancia. Sin embargo, la enfermedad puede parecer volver a presentarse una segunda vez con una mayor pérdida de visión debido a la aparición temprana de síntomas de presbicia (es decir, dificultad para ver objetos de cerca). [1] La AOD se caracteriza por afectar a las neuronas llamadas células ganglionares de la retina (CGR). Esta afección se debe a una disfunción mitocondrial que media la muerte de las fibras del nervio óptico. Los axones de las CGR forman el nervio óptico. Por lo tanto, la enfermedad puede considerarse del sistema nervioso central. [2] La atrofia óptica dominante fue descrita clínicamente por primera vez por Batten en 1896 y denominada neuropatía óptica de Kjer en 1959 en honor al oftalmólogo danés Poul Kjer , que estudió a 19 familias con la enfermedad. [3] Aunque la atrofia óptica dominante es la neuropatía óptica hereditaria autosómica más común (es decir, enfermedad de los nervios ópticos), a menudo se diagnostica erróneamente.
La atrofia óptica autosómica dominante puede presentarse clínicamente como una neuropatía óptica bilateral aislada (forma no sindrómica) o más bien como un fenotipo complicado con signos extraoculares (forma sindrómica). La atrofia óptica dominante suele afectar a ambos ojos de forma aproximadamente simétrica en un patrón de pérdida de visión de progresión lenta que comienza en la infancia y, por lo tanto, contribuye a la ceguera infantil .
Un campo visual de Humphrey (HVF) puede detectar dónde se han producido áreas de visión deteriorada, que generalmente se muestran como escotomas centrales, centrocecales o paracentrales en pacientes con atrofia óptica total. [4] Otra prueba visual, la tomografía de coherencia óptica (OCT), analiza la cabeza del nervio óptico y muestra otras consecuencias estructurales de la enfermedad, como el adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) y de la capa de células ganglionares. Las fotografías del fondo de ojo muestran la atrofia óptica típica, que empeora en el lado temporal del disco óptico en forma de cuña. [5] Se encontró ahuecamiento del disco óptico en el 89 % de los pacientes con atrofia óptica total en al menos uno de sus ojos. [6]
Con la pérdida de los campos visuales centrales, se produce un deterioro de la visión del color además de una pérdida de agudeza visual que varía de leve a grave, generalmente entre 6/6 (en metros, equivalente a 20/20 pies) y 6/60 (20/200 pies), con un valor medio de 6/36 (aproximadamente equivalente a 20/125 pies), visión corregida. La pérdida de visión a veces puede ser más grave.
Los cambios característicos del fondo de ojo que se evidencian en el examen incluyen atrofia óptica. En algunos casos, esto puede incluir una excavación del disco óptico similar en apariencia al glaucoma del disco óptico. Debido a que el inicio de la atrofia óptica dominante es insidioso, los síntomas a menudo no son notados por los pacientes en sus primeras etapas y se detectan por casualidad en los exámenes oculares de rutina en la escuela. Los primeros signos de DOA generalmente se presentan entre los 6 y los 10 años de edad, aunque se ha informado la presentación incluso al año de edad. En algunos casos, la atrofia óptica dominante puede permanecer subclínica hasta la edad adulta temprana. Si bien los síntomas generalmente comienzan a presentarse en la infancia, los pacientes adultos (alrededor de los 35 años) comúnmente se quejan de una nueva aparición de pérdida de visión de cerca.
La aparición de presbicia prematura se produce porque los pacientes con DOA se acostumbran a sostener objetos más cerca de sus caras para leer. Como resultado, no se debe utilizar la curva de Donder para prescribirles lentes para corregir la presbicia prematura. En lugar de calcular en función de que los individuos lean a una distancia de aproximadamente 16 pulgadas de la cara, los pacientes con DOA deben calcularse a una distancia de aproximadamente 8 pulgadas debido a su distancia de lectura más corta. [7]
La progresión de la atrofia óptica dominante varía incluso dentro de la misma familia. Algunos tienen casos leves en los que la agudeza visual se estabiliza en la adolescencia, otros tienen casos de progresión lenta pero constante y otros aún tienen disminuciones repentinas y escalonadas de la agudeza visual. En general, la gravedad de la afección en la adolescencia refleja el nivel general de función visual que se espera durante la mayor parte de la vida adulta del paciente (Votruba, 1998). Se sabe que en algunas familias se produce una disminución lenta de la agudeza visual hacia la mediana edad.
En casos complicados de atrofia óptica autosómica dominante, además de la neuropatía óptica bilateral, raramente se pueden observar otros signos neurológicos de afectación neurológica: neuropatía periférica, sordera, ataxia cerebelosa, paraparesia espástica, miopatía. [8]
La atrofia óptica dominante se hereda de forma autosómica dominante , es decir, un paciente heterocigoto con la enfermedad tiene un 50% de posibilidades de transmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos, suponiendo que su pareja no la padezca. Afecta a varones y mujeres con la misma frecuencia. Aunque la atrofia óptica dominante tiene una alta penetrancia (98%), la gravedad y la progresión de la atrofia óptica dominante son extremadamente variables incluso dentro de la misma familia.
La pérdida de visión en la atrofia óptica dominante se debe a la pérdida de fibras del nervio óptico debido a una disfunción mitocondrial. La atrofia óptica dominante está asociada con la mutación del gen OPA1 [9] que se encuentra en el cromosoma 3, región q28-qter. Además, se describen otros 5 genes cromosómicos como causantes de atrofia óptica: OPA2 (ligado al cromosoma X), OPA3 (dominante), OPA4 (dominante), OPA5 (dominante) y OPA6 (recesivo) (ver OMIM 165500).
El gen OPA1 codifica una proteína GTPasa relacionada con la dinamina dirigida a la membrana interna mitocondrial. OPA1 tiene funciones específicas en la fusión de las membranas internas mitocondriales durante los eventos de fusión mitocondrial y en la regulación de la muerte celular. [10]
Las mitocondrias son estructuras subcelulares que generan y transforman la energía del metabolismo en unidades discretas utilizables ( ATP ) para las funciones de la célula (ver fosforilación oxidativa , cadena de transporte de electrones ). Las células ganglionares de la retina ( neuronas ) forman el nervio óptico y tienen una porción amielínica larga , de ahí la alta demanda energética y la sensibilidad a la disfunción mitocondrial. Este es especialmente el caso de los axones más pequeños, como los que se encuentran en el haz papilomacular de la retina , que transmiten información correspondiente al campo visual central . Las proporciones de superficie de estos axones más pequeños los hacen aún más vulnerables a las alteraciones mitocondriales. Estudios bioquímicos y morfológicos mitocondriales en células de pacientes afectados de atrofia óptica autosómica dominante han demostrado un grave defecto en la forma (con una fragmentación muy notable de los túbulos mitocondriales en pequeñas esferas) y distribución de las mitocondrias, que ocurre independientemente de un defecto bioenergético (función de la cadena respiratoria, síntesis de ATP y producción de especies reactivas de oxígeno) o apoptosis, indicando que el defecto de fusión mitocondrial es el mecanismo patogénico primario [11] , aunque también pueden ocurrir defectos bioenergéticos variables como un fenómeno secundario, especialmente en casos severos con fenotipos complicados y acumulación de múltiples deleciones mitocondriales-ADN.
Se han informado más de 200 mutaciones diferentes del gen OPA1 que causan DOA, la mayoría de las cuales ocurren en el dominio catalítico de la proteína.
Las mutaciones en el gen OPA1 también se asocian con el glaucoma de tensión normal (OMIM 606657) y la sordera (OMIM 125250).
Actualmente, no existen terapias curativas disponibles para la atrofia óptica dominante. Algunos estudios han encontrado que el uso de idebenona está asociado con una leve mejoría en la agudeza visual para pacientes con atrofia óptica dominante con mutación OPA1. [12] La idebenona funciona como un antioxidante al transportar electrones afectados por la síntesis reducida de ATP y la fosforilación oxidativa defectuosa en el complejo I directamente al complejo III. [13] Por lo general, la idebenona se prescribe para tomarse tres veces al día. [14]
El profesional de la visión debe controlar a los pacientes para detectar cambios en la visión. Los hijos de los pacientes deben someterse a exámenes periódicos para detectar cambios visuales relacionados con la atrofia óptica dominante. Se están realizando investigaciones para caracterizar mejor la enfermedad y poder desarrollar terapias.
Desde noviembre de 2018, la Fundación Cure ADOA se centra en los pacientes y sus familias. Sus objetivos son: investigación científica, concienciación de la enfermedad, interacción entre todas las partes implicadas y un lugar de confianza para los pacientes.
Se ha estimado que la incidencia de atrofia óptica dominante es de 1:50.000, con una prevalencia tan alta como 1:10.000 en la población danesa (Votruba, 1998).
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