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Lim quinasa

Las quinasas LIM (LIN-11, Isl-1, MEC-3) [1] son ​​una familia de quinasas de unión a actina que fosforilan miembros de la familia ADF/ cofilina de proteínas de unión a actina y de corte de filamentos . La familia de quinasas LIM está formada por dos proteínas: quinasa LIM-1 ( LIMK1 ) y quinasa LIM-2 ( LIMK2 ).

ADF/cofilina son los únicos sustratos identificados hasta ahora para las quinasas LIM. Las quinasas LIM fosforilan e inactivan directamente a los miembros de la familia de la cofilina, lo que resulta en la estabilización de la (F)-actina filamentosa. Las quinasas Lim se activan mediante señalización a través de pequeñas GTPasas de la familia Rho. Corriente arriba, LIMK1 está regulada por Pak1, [2] y LIMK2 por la quinasa dependiente de Rho ROCK. [3] Las quinasas Lim son activadas por PAK (quinasa activada por p21). Trabajos recientes indican que la actividad de LIMK también está modulada por proteínas virales del VIH-1.

Existen aproximadamente 40 proteínas LIM eucariotas conocidas , llamadas así por los dominios LIM que contienen. Los dominios LIM son estructuras altamente conservadas ricas en cisteína que contienen 2 dedos de zinc . Aunque los dedos de zinc suelen funcionar uniéndose al ADN o ARN , el motivo LIM probablemente media las interacciones proteína-proteína . La LIM quinasa -1 y la LIM quinasa-2 pertenecen a una pequeña subfamilia con una combinación única de 2 motivos LIM N-terminales y un dominio de proteína quinasa C-terminal . Es probable que LIMK1 sea un componente de una vía de señalización intracelular y pueda estar involucrada en el desarrollo cerebral. La hemicigosis de LIMK1 está implicada en la cognición constructiva visoespacial deteriorada del síndrome de Williams . [4]

Papel en la progresión del ciclo celular

Las proteínas de la familia de las quinasas LIM regulan la polimerización de actina a través de la fosforilación de la cofilina en Ser-3, inactivando su actividad despolimerizadora de actina. Las proteínas LIMK se activan a través de la fosforilación en Thr508 (LIMK1) y Thr 505 (LIMK2). [5] LIMK1 y LIMK2 se fosforilan y se activan cuando el ensamblaje de microtúbulos se interrumpe debido al estrés externo. [6] Debido a las diferencias en la localización y regulación subcelular, se cree que LIMK1 y LIMK2 cumplen funciones distintas en la progresión de la mitosis. Los experimentos de eliminación han descubierto que ninguna de las quinasas LIM es necesaria para el desarrollo completo de un organismo, aunque se observó una función sináptica deteriorada, una espermatogénesis deteriorada y una morfología anormal de la espina. [7] Como resultado, se plantea la hipótesis de que las quinasas LIM participan en un punto de control para el ensamblaje aberrante del huso debido al estrés externo. Esto se ve respaldado por el hecho de que los ratones deficientes en LIMK2 mostraron una mayor producción anormal de esperma cuando se los sometió a estrés térmico. No se cree que LIMK1 y LIMK2 desempeñen un papel crítico en la división celular normal. [8]

LIMK1

localización subcelular

Se ha descubierto que LIMK1 se localiza en los sitios de adhesión célula-célula durante la interfase y la profase, en los polos del huso durante la prometafase y la anafase, y en el anillo contráctil durante la telofase. [9]

regulación del huso mitótico

La sobreexpresión de LIMK1 induce células multinucleadas, lo que sugiere un papel en el ensamblaje/desensamblaje del anillo contráctil durante la citocinesis. También se ha descubierto que LIMK1 regula la estabilidad de los microtúbulos a través de la fosforilación de p25, inhibiendo la polimerización de los microtúbulos y provocando el desensamblaje de los microtúbulos. [10] [11]

LIMK2

localización subcelular

LIMK2 se difunde por todo el citoplasma durante la interfase y se localiza en el huso mitótico durante la metafase y la anafase temprana antes de redistribuirse a la zona media del huso, después de lo cual se colocaliza con los microtúbulos de la zona media durante la anafase y la telofase. [12] LIMK2 no se colocaliza con actina o actina o cofilina durante la anafase a la telofase, lo que sugiere que LIMK2 puede desempeñar un papel regulador en la citocinesis, aunque se desconoce si LIMK2 regula alguna zona media del huso que no sea la cofilina. [13]

regulación del huso mitótico

La LIMK2 no está activa durante el ciclo celular normal y solo se fosforila y activa en caso de alteración de los microtúbulos. La deficiencia de LIMK2 conduce a una formación anormal del huso mitótico, aunque se desconoce el mecanismo molecular exacto por el que esto ocurre y cómo LIMK2 regula la mitosis. [14]

Papel fuera de la progresión del ciclo celular

La LIMK1 se expresa en gran medida durante la última etapa del desarrollo de los mamíferos, en particular en los tejidos epiteliales y neuronales. Los niveles de LIMK1 en el corazón, los riñones y los pulmones varían según la etapa del desarrollo. Si bien también se encuentra en el tejido neuronal, la LIMK2 se expresa predominantemente en los epitelios. La presencia de múltiples variantes de empalme hace que sea particularmente difícil determinar por completo los patrones de expresión de la LIM quinasa. Las LIM quinasas sirven como efectores posteriores dentro de las vías no canónicas del factor de crecimiento nervioso, semafórica y de la proteína morfogénica ósea (BMP). [15]

morfogénesis de las espinas dendríticas

LIMK1 desempeña un papel en el desarrollo y la morfología de las espinas dendríticas a través de la vía BMP independiente de Smad. [16] Las BMP se unen a los complejos heterodiméricos de los receptores de quinasa Ser/Thr tipo 1 y tipo 2, lo que lleva a la fosforilación y activación de los receptores tipo 1 por los receptores tipo 2. Los receptores BMP tipo 2 (BMPRII) contienen un dominio citoplasmático de 600 aminoácidos de largo que es capaz de interactuar con LIMK1 y suprimir su activación por PAK. [17] La ​​actividad de LIMK1 se puede restaurar a través de la disociación de BMPRII, causada por la unión de BMP4. [18] Por lo tanto, LIMK1 cumple un papel crucial en la regulación de la dinámica de la actina durante la extensión de las dendritas.

desarrollo espinal y neural

Los experimentos de knock out en ratones y Drosophila melanogaster sugieren que LIMK1 desempeña un papel importante en la diferenciación neuronal y el desarrollo sináptico normal, particularmente en las sinapsis neuromusculares y olfativas. [19] LIMK1 puede lograr la regulación de la expansión de la sinapsis al detener el crecimiento de la sinapsis de la NMJ al estabilizar el citoesqueleto de actina. [20] LIMK1 también contribuye al desarrollo normal de la columna vertebral; el knock out del gen causó una morfología espinal anormal, y los experimentos de rescate han determinado que la polimerización, estabilidad y plasticidad estructural de la actina espinal dependen de la palmitoilación de LIMK1. [21] La densidad de la columna vertebral está influenciada por la regulación de LIMK1 por ErB4, que interactúa con el dominio LIM a través del ligando transmembrana neuregulina. [22]

desarrollo de células gonadales

Los estudios de eliminación de LIMK2 en ratones dieron lugar a una espermatogénesis deficiente y a tasas elevadas de apoptosis en los espermatocitos, y las tasas de ambos aumentaron con la exposición al estrés externo. Esto se correlacionó con la ausencia de tLIMK2, una isoforma de LIMK2 específica del testículo. [23] En ausencia de tLIMK2, el estrés externo dio lugar a la generación de inclusiones por acumulación excesiva de ADF/cofilina. [24] Dada la naturaleza frágil de las células espermatogénicas, se plantea la hipótesis de que tLIMK2 desempeña un papel vital en el proceso de espermatogénesis al regular el ensamblaje de microtúbulos en respuesta al estrés externo, como el calor, la radiación y las toxinas, con el fin de prevenir la muerte celular. [25]

LIMK1 es un componente crucial en la activación de las vías de señalización responsables de la exocitosis acrosómica. [26] La inhibición de LIMK1 en ratones durante la capacitación resultó en una disminución de la polimerización de actina y una reducción severa en el porcentaje de espermatozoides que experimentaron exocitosis acrosómica. [27] Si bien se desconoce si esto se debe a la alteración de los eventos dependientes de actina en la exocitosis o a la falla en la activación de proteínas diana LIMK1 desconocidas, LIMK1 es vital para el desarrollo adecuado de los espermatozoides y su capacidad para fertilizar exitosamente los ovocitos. [28]

Papel en el cáncer

Las quinasas LIM participan en varias vías de señalización no canónicas cuya desregulación puede conducir a la tumorogénesis. [29] Se ha descubierto que las quinasas LIM no están reguladas en el melanoma, el cáncer gástrico, de mama y de próstata. La sobreexpresión de LIMK1 en particular se ha asociado con un mayor riesgo de metástasis, lo que lleva a que se la considere como un posible objetivo farmacológico para reducir la motilidad del cáncer. [30] La sobreexpresión de LMK1 también conduce a un mayor tamaño del tumor y a la progresión del estadio TNM.

La actividad de LIMK2 se ha relacionado con la resistencia a los fármacos desestabilizadores de los microtúbulos. Se ha descubierto que las células de neuroblastoma resistentes a estos fármacos contienen niveles elevados de LIMK2; la eliminación de LIMK2 en estas células restableció la sensibilidad parcial a los fármacos. [31] La sobreexpresión de LIMK2 en células SH-EP resultó en resistencia a la apoptosis inducida por vincristina. Estos hallazgos han llevado a considerar a LIMK2 como un posible objetivo farmacológico para mejorar el tratamiento del neuroblastoma infantil que de otro modo sería resistente a los fármacos desestabilizadores de los microtúbulos. [32]

Referencias

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