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Enlace para la activación de células T

El enlazador para la activación de células T , también conocido como enlazador de células T activadas o LAT , es una proteína involucrada en la vía de transducción de señales del receptor de antígeno de células T que en humanos está codificada por el gen LAT . [5] El empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas. [6]

Función

La proteína LAT, codificada por el gen del mismo nombre, desempeña un papel clave en la diversificación de las vías de señalización de las células T tras la activación de la vía de transducción de señales del receptor de antígeno de células T ( TCR ), que primero es catalizada por la unión del TCR al MHC de clase II . LAT es una proteína transmembrana que se localiza en balsas lipídicas (también conocidas como microdominios enriquecidos con glicoesfingolípidos o GEM) y actúa como un sitio de acoplamiento para las proteínas que contienen el dominio SH2 . [7] Tras la fosforilación , esta proteína recluta múltiples proteínas adaptadoras y moléculas de señalización descendentes en complejos de señalización multimolecular ubicados cerca del sitio de acoplamiento del TCR. [6] En los timocitos de ratón, la falta de LAT funcional o la incapacidad de que LAT se fosforile conduce a una falta total de desarrollo de células T. Además, la mutación y la eliminación de LAT obstaculizan la respuesta general de las células T mediada por TCR. [8]

Vía de señalización

Antes de la fosforilación de LAT, la vía de transducción de señales del TCR se inicia mediante la interacción del TCR con el MHC unido al péptido , y conduce inmediatamente a la activación de LCK y Fyn , que son miembros de la familia Src de quinasas. [8] Posteriormente, la LCK activada fosforila los motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) de la cadena zeta de la glucoproteína de superficie de las células T CD3 , que es una proteína asociada con el complejo TCR, en dos ubicaciones específicas. [9] Los ITAM fosforilados de la cadena zeta del CD3 permiten que ZAP-70 , una proteína tirosina quinasa de la familia Syk , se una, se active y fosforile a LAT. [10]

ZAP-70 fosforila tirosinas en LAT, específicamente las tirosinas 171, 191 y 226, es capaz de interactuar con proteínas adaptadoras que tienen un dominio SH2 y son miembros de la familia de proteínas Grb2 , como Gads. [11] [9] Además, la fosforilación de la tirosina 132 de LAT permite la   asociación PLCγ1 -LAT, que, cuando se combina con la unión concurrente de Gads a las tirosinas 171 o 191 de LAT, permite la formación de un complejo de señalización nucleado en LAT. Gads que interactúa con LAT atrae la unión de SLP-76 , que recluta moléculas efectoras adicionales que ayudan a estabilizar la unión de PLCγ1 al complejo LAT. [11] El complejo de señalización LAT resultante, que contiene las moléculas   PLCγ1 , Grb2 , Gads, SLP-76 y los ligandos asociados necesarios, permite así la diversificación de la vía de señalización de TCR a través de la producción de actina, la activación de factores de transcripción y otras señales de mensajería. [11]

Descubrimiento

El LAT se describió a principios de los años 1990 como una fosfoproteína de 36-38 kDa (pp. 36-38) rápidamente fosforilada en residuos de tirosina después de la ligación del TCR . [12] La clonación del gen reveló que el producto proteico es una proteína transmembrana tipo III (sin líder) de 262 aminoácidos (forma larga) o 233 aminoácidos (forma corta) en humanos, 242 aminoácidos en ratones y 241 aminoácidos en ratas. [5] [13]

Interacciones

Se ha demostrado que el enlazador para la activación de células T interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000213658 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030742 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcde Zhang W, Sloan-Lancaster J, Kitchen J, Trible RP, Samelson LE (enero de 1998). "LAT: el sustrato de la tirosina quinasa ZAP-70 que vincula el receptor de células T con la activación celular". Cell . 92 (1): 83–92. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80901-0 . PMID  9489702. S2CID  1806525.
  6. ^ ab "Gen Entrez: Enlace LAT de células T activadas".
  7. ^ Horejsí V (marzo de 2004). "Proteínas adaptadoras transmembrana en microdominios de membrana: importantes reguladores de la señalización inmunorreceptora". Immunology Letters . 92 (1–2): 43–49. doi :10.1016/j.imlet.2003.10.013. PMID  15081526.
  8. ^ ab Balagopalan L, Kortum RL, Coussens NP, Barr VA, Samelson LE (octubre de 2015). "El enlace para la activación del centro de señalización de las células T (LAT): de los complejos de señalización a los microcúmulos". The Journal of Biological Chemistry . 290 (44): 26422–26429. doi : 10.1074/jbc.R115.665869 . PMC 4646300 . PMID  26354432. 
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Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .