Las quinasas N-terminales de c-Jun ( JNK ) se identificaron originalmente como quinasas que se unen y fosforilan a c-Jun en Ser -63 y Ser-73 dentro de su dominio de activación transcripcional. Pertenecen a la familia de las proteínas quinasas activadas por mitógenos y responden a estímulos de estrés, como las citocinas , la irradiación ultravioleta , el choque térmico y el choque osmótico . También desempeñan un papel en la diferenciación de las células T y en la vía de la apoptosis celular . La activación se produce mediante una fosforilación dual de los residuos de treonina (Thr) y tirosina (Tyr) dentro de un motivo Thr- Pro -Tyr ubicado en el subdominio VIII de la quinasa. La activación se lleva a cabo mediante dos MAP quinasa quinasas, MKK4 y MKK7 , y JNK puede inactivarse mediante proteínas fosfatasas Ser/Thr y Tyr . [1] Se ha sugerido que esta vía de señalización contribuye a las respuestas inflamatorias en mamíferos e insectos. [ cita necesaria ]
Las quinasas c-Jun N-terminal constan de diez isoformas derivadas de tres genes: JNK1 (cuatro isoformas), JNK2 (cuatro isoformas) y JNK3 (dos isoformas). [2] Cada gen se expresa como proteína quinasas de 46 kDa o 55 kDa, dependiendo de cómo se procese la región codificante 3' del ARNm correspondiente. No se han documentado diferencias funcionales entre la isoforma de 46 kDa y la de 55 kDa; sin embargo, se produce una segunda forma de empalme alternativo dentro de las transcripciones de JNK1 y JNK2, lo que produce JNK1-α, JNK2-α y JNK1-β y JNK2-β. Las diferencias en las interacciones con sustratos proteicos surgen debido a la utilización mutuamente excluyente de dos exones dentro del dominio quinasa. [1]
Las isoformas de quinasa N-terminal c-Jun tienen la siguiente distribución tisular:
Las señales inflamatorias, los cambios en los niveles de especies reactivas de oxígeno , la radiación ultravioleta, los inhibidores de la síntesis de proteínas y una variedad de estímulos de estrés pueden activar JNK. Una forma en que puede ocurrir esta activación es mediante la alteración de la conformación de enzimas proteína fosfatasa sensibles; Las fosfatasas específicas normalmente inhiben la actividad de la propia JNK y la actividad de las proteínas vinculadas a la activación de JNK. [4]
Las JNK pueden asociarse con proteínas de andamio, proteínas de interacción JNK (JIP), así como con sus quinasas aguas arriba JNKK1 y JNKK2 después de su activación.
JNK, mediante fosforilación, modifica la actividad de numerosas proteínas que residen en las mitocondrias o actúan en el núcleo. Las moléculas posteriores que son activadas por JNK incluyen c-Jun , ATF2 , ELK1 , SMAD4 , p53 y HSF1 . Las moléculas posteriores que son inhibidas por la activación de JNK incluyen NFAT4 , NFATC1 y STAT3 . Al activar e inhibir otras moléculas pequeñas de esta manera, la actividad de JNK regula varias funciones celulares importantes, incluido el crecimiento, la diferenciación, la supervivencia y la apoptosis de las células.
JNK1 participa en la apoptosis , la neurodegeneración , la diferenciación y proliferación celular, las condiciones inflamatorias y la producción de citoquinas mediadas por AP-1 ( proteína de activación 1 ) como RANTES , IL-8 y GM-CSF . [5]
Recientemente, se ha descubierto que JNK1 regula el recambio de la proteína Jun mediante la fosforilación y activación de la ubiquitina ligasa Itch .
La unión de neurotrofina a p75NTR activa una vía de señalización JNK que provoca la apoptosis de las neuronas en desarrollo. JNK, a través de una serie de intermediarios, activa p53 y p53 activa Bax que inicia la apoptosis. TrkA puede prevenir la apoptosis de la vía JNK mediada por p75NTR. [6] JNK puede fosforilar directamente Bim-EL, una isoforma de empalme del mediador de muerte celular que interactúa con Bcl-2 (Bim) , que activa la actividad apoptótica de Bim-EL. La activación de JNK es necesaria para la apoptosis, pero no siempre se requiere c-jun , una proteína implicada en la vía JNK. [7]
El empaquetamiento del ADN eucariota en cromatina presenta una barrera para todos los procesos basados en el ADN que requieren el reclutamiento de enzimas en sus sitios de acción. Para permitir la reparación de roturas de doble cadena en el ADN, se debe remodelar la cromatina. [8] La relajación de la cromatina ocurre rápidamente en el sitio de un daño en el ADN. [9] En uno de los primeros pasos, JNK fosforila SIRT6 en la serina 10 en respuesta a roturas de doble cadena (DSB) u otros daños en el ADN, y este paso es necesario para una reparación eficiente de las DSB. [10] La fosforilación de SIRT6 en S10 facilita la movilización de SIRT6 a los sitios de daño del ADN, donde SIRT6 luego recluta y monofosforila la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 ( PARP1 ) en los sitios de rotura del ADN. [10] La acumulación media máxima de PARP1 se produce dentro de 1,6 segundos después de que se produce el daño. [11] El remodelador de cromatina Alc1 se adhiere rápidamente al producto de la acción de PARP1, una cadena de poli-ADP ribosa, [9] permitiendo la mitad de la relajación máxima de la cromatina, presumiblemente debido a la acción de Alc1, en 10 segundos. [9] Esto permite el reclutamiento de la enzima reparadora del ADN MRE11 , para iniciar la reparación del ADN, en 13 segundos. [11]
La eliminación de fotoproductos de ADN inducidos por rayos UV , durante la reparación por escisión de nucleótidos acoplados a la transcripción (TC-NER) , depende de la fosforilación de JNK de DGCR8 en la serina 153. [12] Si bien generalmente se sabe que DGCR8 funciona en la biogénesis de microARN, la actividad generadora de microARN de No se requiere DGCR8 para la eliminación de fotoproductos inducidos por UV dependiente de DGCR8. [12] La reparación por escisión de nucleótidos también es necesaria para reparar el daño oxidativo del ADN debido al peróxido de hidrógeno ( H 2 O 2 ), y las células agotadas en DGCR8 son sensibles al H 2 O 2 . [12]
En Drosophila , las moscas con mutaciones que aumentan la señalización de JNK acumulan menos daño oxidativo y viven mucho más que las moscas de tipo salvaje. [13] [14]
En el diminuto gusano redondo Caenorhabditis elegans , los mutantes con pérdida de función de JNK-1 tienen una vida útil reducida, mientras que la expresión amplificada de JNK-1 de tipo salvaje extiende la vida útil en un 40%. [15] Los gusanos con JNK-1 sobreexpresado también tienen una resistencia significativamente mayor al estrés oxidativo y otros tipos de estrés. [15]
Se cree que los productos proteicos de jnk1 y jnk2 se expresan en todos los tipos de células y tejidos, mientras que la proteína JNK3 se encuentra principalmente en el cerebro y, en menor medida, en el corazón y los testículos.
