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Janus quinasa 3

La tirosina-proteína quinasa JAK3 es una enzima tirosina quinasa que en los humanos está codificada por el gen JAK3 . [5] [6]

Janus quinasas

Janus quinasa 3 es una tirosina quinasa que pertenece a la familia de quinasas Janus. Otros miembros de la familia Janus incluyen JAK1 , JAK2 y TYK2 . Las Janus quinasas (JAK) son quinasas relativamente grandes de aproximadamente 1150 aminoácidos con pesos moleculares aparentes de 120-130 kDa. [7] Son tirosina quinasas citosólicas que están específicamente asociadas con receptores de citoquinas. Dado que las proteínas receptoras de citocinas carecen de actividad enzimática, dependen de las JAK para iniciar la señalización tras la unión de sus ligandos (p. ej., citocinas ). Los receptores de citoquinas se pueden dividir en cinco subgrupos principales según sus diferentes dominios y motivos de activación. JAK3 es necesario para la señalización de los receptores de tipo I que utilizan la cadena gamma común (γc). Los estudios sugieren que Jak3 desempeña funciones esenciales en la fisiología de las células inmunes y no inmunes. Epitelial Jak3 es importante para la regulación de la transición epitelial-mesenquimatosa, la supervivencia celular, el crecimiento, el desarrollo y la diferenciación celular. Los factores de crecimiento y las citoquinas producidas por las células de origen hematopoyético utilizan Jak quinasas para la transducción de señales tanto en células inmunes como no inmunes. Entre los Jaks, Jak3 se expresa ampliamente tanto en células inmunitarias como en células epiteliales intestinales (IEC) tanto de humanos como de ratones. Las mutaciones que anulan las funciones de Jak3 causan una enfermedad de inmunodeficiencia combinada (SCID) autosómica grave, mientras que las mutaciones activadoras de Jak3 conducen al desarrollo de cánceres hematológicos y epiteliales. Un inhibidor selectivo de Jak3, tofacitinib (Xeljanz), aprobado por la FDA para ciertas afecciones inflamatorias crónicas, demuestra actividad inmunosupresora en la artritis reumatoide, la psoriasis y el rechazo de trasplantes de órganos. Sin embargo, los fármacos dirigidos por Jak3 también provocan efectos adversos debido a su papel esencial en las funciones epiteliales de la mucosa. También se explican las implicaciones estructurales de los dominios Jak3 más allá de las células inmunitarias. Dado que la información sobre las funciones de Jak3 en las funciones gastrointestinales y las enfermedades asociadas apenas está surgiendo, en la literatura se están descifrando sus implicaciones en la reparación de heridas gastrointestinales, la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome metabólico asociado a la obesidad y los cánceres epiteliales. [8]

Función

Como JAK3 se expresa en células hematopoyéticas y epiteliales, se cree que su papel en la señalización de citocinas es más restringido que el de otras JAK. Se expresa más comúnmente en células T y células NK , [7] pero también se ha encontrado en células epiteliales intestinales . [10] [11] [12] JAK3 participa en la transducción de señales mediante receptores que emplean la cadena gamma común (γc) de la familia de receptores de citoquinas tipo I (por ejemplo, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R , IL-15R e IL-21R). [13] Las mutaciones que anulan la función de Janus quinasa 3 causan una SCID autosómica ( enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave ), [14] mientras que las mutaciones que activan la Janus quinasa 3 conducen al desarrollo de leucemia. [15]

Además de sus funciones bien conocidas en las células T y las células NK , se ha descubierto que JAK3 media la estimulación de IL-8 en los neutrófilos humanos . La IL-8 funciona principalmente para inducir quimiotaxis en neutrófilos y linfocitos , y el silenciamiento de JAK3 inhibe gravemente la quimiotaxis mediada por IL-8. [dieciséis]

Células epiteliales intestinales

Jak3 interactúa con la proteína villina de unión a actina, facilitando así la remodelación del citoesqueleto y la reparación de heridas de la mucosa. [12] También se han caracterizado los determinantes estructurales que regulan las interacciones entre Jak3 y las proteínas citoesqueléticas de la familia villin / gelsolin . La reconstitución funcional de la actividad quinasa por Jak3 recombinante usando Jak3-wt o villin/gelsolin-wt como sustrato mostró que la autofosforilación de Jak3 fue el paso limitante de la velocidad durante las interacciones entre Jak3 y las proteínas citoesqueléticas. Los parámetros cinéticos mostraron que (P) Jak3 fosforilado se une a P- villin con una constante de disociación (Kd ) de 23 nM y un coeficiente de Hill de 3,7. La unión por pares entre los mutantes de Jak3 y la villina mostró que el dominio FERM de Jak3 era suficiente para unirse a la P-villina con una K d de 40,0 nM. Sin embargo, el dominio SH2 de Jak3 impidió que la P-villin se uniera al dominio FERM de la proteína no fosforilada. La interacción intramolecular entre los dominios FERM y SH2 de Jak3 no fosforilado impidió que Jak3 se uniera a la villina y la autofosforilación de tirosina de Jak3 en el dominio SH2 disminuyó estas interacciones intramoleculares y facilitó la unión del dominio FERM a la villina. Estos demuestran el mecanismo molecular de las interacciones entre Jak3 y las proteínas citoesqueléticas donde la fosforilación de tirosina del dominio SH2 actuó como un interruptor intramolecular para las interacciones entre Jak3 y las proteínas citoesqueléticas. [10]

El daño sostenido al revestimiento mucoso en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) facilita la translocación de microbios intestinales a células inmunes submucosas que conducen a una inflamación crónica. La IL-2 desempeña un papel en la homeostasis de las células epiteliales intestinales (IEC) a través de la regulación dependiente de la concentración de la proliferación de IEC y la muerte celular. La activación por IL-2 condujo a interacciones dependientes de la fosforilación de tirosina entre Jak3 y p52ShcA solo en concentraciones más bajas. Las concentraciones más altas de IL-2 disminuyeron la fosforilación de Jak3, interrumpieron sus interacciones con p52ShcA, redistribuyeron Jak3 al núcleo e indujeron la apoptosis en IEC. IL-2 también indujo una regulación negativa dependiente de la dosis del ARNm de jak3. Los estudios de sobreexpresión constitutiva y eliminación mediada por mir-shRNA mostraron que la expresión de Jak3 era necesaria para la proliferación de IEC inducida por IL-2. Además, la regulación negativa del ARNm de jak3 inducida por IL-2 fue responsable de una mayor apoptosis inducida por IL-2 en IEC. Por lo tanto, la homeostasis de la mucosa inducida por IL-2 a través de la regulación postraduccional y transcripcional de Jak3. [11]

Jak3 también está implicado en la diferenciación de las mucosas y la predisposición a la enfermedad inflamatoria intestinal en modelos de ratones. Estos estudios muestran que Jak3 se expresa en la mucosa colónica de ratones, y la pérdida de expresión mucosa de Jak3 da como resultado una expresión reducida de marcadores de diferenciación para las células de los linajes enterocíticos y secretores. Los ratones Jak3 KO mostraron una expresión reducida de villina colónica, anhidrasa carbónica, mucina secretora muc2 y un aumento de la inflamación basal del colon reflejada por un aumento de los niveles de citoquinas proinflamatorias IL-6 e IL-17A en el colon junto con una mayor actividad de la mieloperoxidasa colónica. Las inflamaciones en ratones KO se asociaron con un acortamiento de la longitud del colon, una reducción de la longitud del ciego, una disminución de la altura de las criptas y una mayor gravedad de la colitis inducida por sulfato de dextrano sódico. En las células epiteliales del colon humano diferenciadas, Jak3 se redistribuyó a las superficies basolaterales e interactuó con la proteína β-catenina de la unión adherente (AJ). La expresión de Jak3 en estas células fue esencial para la localización de AJ de β-catenina y el mantenimiento de las funciones de barrera epitelial. En conjunto, estos resultados demuestran el papel esencial de Jak3 en el colon, donde facilitó la diferenciación de la mucosa al promover la expresión de marcadores de diferenciación y mejoró las funciones de la barrera colónica a través de la localización AJ de β-catenina. [17]

Aunque la activación constitutiva de Janus quinasa 3 (Jak3) conduce a diferentes cánceres, el mecanismo de regulación transmolecular de la activación de Jak3 se ha informado recientemente. Este estudio demostró que la autofosforilación de Jak3 fue el paso limitante de la velocidad durante la transfosforilación de Shc de Jak3, donde Jak3 fosforiló directamente (P) dos residuos de tirosina en el dominio SH-2 y un residuo de tirosina cada uno en los dominios CH-1 y PID. de Shc. Las interacciones directas entre mutantes de Jak3 y Shc mostraron que, si bien el dominio FERM de Jak3 era suficiente para unirse a Shc, los dominios CH-1 y PID de Shc eran responsables de la unión a Jak3. Funcionalmente, Jak3 se autofosforiló bajo estimulación con IL-2 en células epiteliales. Sin embargo, Shc reclutó tirosina fosfatasa SHP-2 y PTP-1B para Jak3 y, por lo tanto, desfosforiló Jak3. Por lo tanto, el estudio no solo caracterizó la interacción de Jak3 con Shc, sino que también demostró el mecanismo de regulación intracelular de la activación de Jak3 donde las interacciones de Jak3 con Shc actuaron como un regulador de la desfosforilación de Jak3 a través de interacciones directas de Shc tanto con Jak3 como con tirosina fosfatasas. [18]

La inflamación crónica de bajo grado (CLGI) juega un papel clave en el deterioro metabólico en la población obesa. La expresión y activación de Jak3 brindan protección contra el desarrollo de CLGI y las complicaciones de salud asociadas. Los estudios en modelos de roedores muestran que la pérdida de Jak3 produce un aumento de peso corporal, CLGI sistémico basal, homeostasis glucémica comprometida, hiperinsulinemia y síntomas tempranos de esteatosis hepática. La falta de Jak3 también provoca síntomas exagerados de síndrome metabólico debido a la dieta occidental rica en grasas. Mecánicamente, se demuestra que Jak3 es esencial para reducir la expresión y activación de los receptores tipo peaje (TLR) en la mucosa intestinal murina y las células epiteliales intestinales humanas donde Jak3 interactuó y activó p85, la subunidad reguladora de PI3K, a través de la fosforilación de tirosina. del sustrato del receptor de insulina de la proteína adaptadora (IRS1). Estas interacciones dieron como resultado la activación del eje PI3K-Akt, que fue esencial para la reducción de la expresión de TLR y la activación de NF-κB asociada a TLR. En general, Jak3 desempeña un papel esencial en la promoción de la tolerancia de la mucosa mediante la expresión suprimida y la limitación de la activación de los TLR, previniendo así la CLGI intestinal y sistémica y la obesidad y el síndrome metabólico asociados. [19]

El compromiso de las uniones adherentes (AJ) se asocia con varias enfermedades inflamatorias crónicas. La caracterización funcional mostró que la autofosforilación de Jak3 fue el paso limitante de la velocidad durante la transfosforilación de β-catenina de Jak3, donde Jak3 fosforiló directamente tres residuos de tirosina, a saber. Tyr30, Tyr64 y Tyr86 en el dominio N-terminal (NTD) de β-catenina. Sin embargo, la fosforilación previa de β-catenina en Tyr654 fue esencial para una mayor fosforilación de β-catenina por Jak3. Los estudios de interacción indicaron que el Jak3 fosforilado se unía a la β-catenina fosforilada con una constante de disociación de 0,28 μm, y aunque los dominios quinasa y FERM (Banda 4.1, ezrin, radixina y moesina) de Jak3 interactuaban con la β-catenina, el dominio NTD de β-catenina facilitó sus interacciones con Jak3. Fisiológicamente, la fosforilación de β-catenina mediada por Jak3 suprimió la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) mediada por EGF y facilitó las funciones de barrera epitelial mediante la localización de AJ de β-catenina fosforilada a través de sus interacciones con α-catenina. Además, la pérdida de sitios de fosforilación mediada por Jak3 en la β-catenina anuló su localización AJ y comprometió las funciones de barrera epitelial. En conjunto, este estudio no solo caracterizó la interacción de Jak3 con β-catenina, sino que también demostró el mecanismo de interacción molecular entre la dinámica de AJ y la EMT mediante la fosforilación de NTD de β-catenina mediada por Jak3. [20]

La proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) es un miembro de las proteínas transportadoras del casete de unión a ATP (ABC) cuya función principal es expulsar los sustratos unidos a la membrana plasmática. Las funciones deterioradas de la barrera intestinal desempeñan un papel importante en la obesidad asociada a la inflamación crónica de bajo grado (CLGI), pero se desconocía la regulación de la BCRP durante la obesidad y su papel en el mantenimiento de la función de la barrera intestinal durante la obesidad asociada a CLGI. Utilizando varios enfoques, incluidos ensayos de eflujo, inmunoprecipitación/transferencia/histoquímica, ensayo de permeabilidad paracelular, clasificación de células activadas por fluorescencia, ensayo de citocinas y microscopía de inmunofluorescencia, estudios recientes sugieren que los individuos obesos tienen funciones intestinales comprometidas de BCRP y que los ratones obesos inducidos por la dieta recapitular estos resultados. También se demostró que las funciones de BCRP comprometidas durante la obesidad se debían a la pérdida de la fosforilación de tirosina de BCRP mediada por Janus quinasa 3 (JAK3). Los resultados de los estudios indicaron que la fosforilación de BCRP mediada por JAK3 promueve sus interacciones con la β-catenina localizada en la membrana, esencial no solo para la expresión de BCRP y la localización en la superficie, sino también para el mantenimiento de las funciones de barrera y eflujo de fármacos intestinales mediadas por BCRP. Se observó que la expresión reducida de JAK3 intestinal durante la obesidad humana o la eliminación de JAK3 en ratón o la eliminación de β-catenina mediada por ARNip en células epiteliales intestinales humanas resultan en una pérdida significativa de la expresión de BCRP intestinal y en un compromiso del flujo de salida de fármacos y de las funciones de barrera del colon. Estos resultados descubren un mecanismo de salida de fármacos intestinal mediado por BCRP y funciones de barrera y establecen un papel para BCRP en la prevención de la obesidad asociada a CLGI tanto en humanos como en ratones. Estos estudios tienen implicaciones más amplias no solo en nuestra comprensión de los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos de las funciones de la barrera intestinal y las enfermedades inflamatorias crónicas asociadas a CLGI, sino también en las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la salida de fármacos mediada por proteínas de las formulaciones de fármacos orales. [21]

Un compromiso en las funciones de la mucosa intestinal se asocia con varias enfermedades inflamatorias crónicas. Un informe anterior sugirió que los humanos obesos tienen una expresión reducida de Jak3 intestinal y una deficiencia de Jak3 en ratones conducía a una predisposición al síndrome metabólico asociado a la obesidad. Dado que los metanálisis muestran el deterioro cognitivo como comorbilidad de la obesidad, estudios recientes demuestran el papel mecanicista de Jak3 en el deterioro cognitivo asociado a la obesidad. Se ha demostrado que una dieta rica en grasas (HFD) suprime la expresión de Jak3 tanto en la mucosa intestinal como en el cerebro de ratones de tipo salvaje. Recapitulando estas condiciones usando ratones condicionales globales (Jak3-KO) y específicas de células epiteliales intestinales (IEC-Jak3-KO) y usando pruebas cognitivas, análisis Western, citometría de flujo, microscopía de inmunofluorescencia y secuenciación de ARNr 16s, se demostró que la HFD inducida por La deficiencia de Jak3 es responsable de los deterioros cognitivos en ratones y estos se deben, en parte, específicamente a la deficiencia epitelial intestinal de Jak3. Se reveló que la deficiencia de Jak3 conduce a disbiosis intestinal, activación de células microgliales mediada por funciones TREM-2 comprometida, aumento de la expresión de TLR-4 e inflamación mediada por HIF1-α en el cerebro. En conjunto, estos condujeron a un aumento de la deposición de Aβ y pTau mediada por funciones microgliales comprometidas, responsables de los deterioros cognitivos. En conjunto, estos datos ilustraron cómo los impulsores de la obesidad promueven el deterioro cognitivo y demuestran el mecanismo subyacente por el cual el impacto mediado por la HFD en la deficiencia de IEC-Jak3 es responsable de la deficiencia de Jak3 en el cerebro, la reducción de la expresión microglial de TREM2, la activación microglial y la eliminación comprometida de Aβ y pTau como mecanismo durante los deterioros cognitivos asociados a la obesidad. Por lo tanto, el estudio no solo demostró el mecanismo de los deterioros cognitivos asociados a la obesidad, sino que también caracterizó el papel específico de tejido de Jak3 en tales condiciones a través de la tolerancia de la mucosa, el eje intestino-cerebro y la regulación de las funciones microgliales. [22]

Modelo de transducción de señales.

Activación de JAK3 por receptores de citoquinas que contienen la cadena gamma común (γc)

JAK3 se activa únicamente por citocinas cuyos receptores contienen la subunidad común de la cadena gamma (γc): IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 . La unión de citoquinas induce la asociación de subunidades separadas del receptor de citoquinas y la activación de las JAK asociadas al receptor. En ausencia de citoquinas, las JAK carecen de actividad proteína tirosina quinasa . Una vez activadas, las JAK crean sitios de acoplamiento para los factores de transcripción STAT mediante la fosforilación de residuos de tirosina específicos en las subunidades del receptor de citoquinas. Los STAT (transducción de señales y activadores de la transcripción) son miembros de una familia de factores de transcripción y tienen dominios de homología src 2 ( SH2 ) que les permiten unirse a estos residuos de tirosina fosforilados. Después de sufrir una fosforilación mediada por JAK, los factores de transcripción STAT se dimerizan, se trasladan al núcleo, se unen al ADN en elementos específicos e inducen la expresión de genes específicos. [7] Los receptores de citoquinas activan selectivamente vías particulares de JAK-STAT para inducir la transcripción de diferentes genes. IL-2 e IL-4 activan JAK1, JAK3 y STAT5 . [23]

Relevancia de la enfermedad

Las mutaciones activadoras de JAK3 se encuentran en el 16% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T). [24] Además, se han identificado mutaciones oncogénicas de JAK3 en la leucemia megacarioblástica aguda, la leucemia prolinfocítica de células T, la leucemia mielomonocítica juvenil y el linfoma de células T asesinas naturales (linfoma NK/T). La mayoría de las mutaciones se localizan en el dominio pseudoquinasa y quinasa de la proteína JAK3. La mayoría de las mutaciones de JAK3 dependen de la actividad de la quinasa JAK1 para sus capacidades de transformación. [15]

Las mutaciones inactivadoras de JAK3 son causas conocidas de inmunodeficiencia. [25] Las mutaciones en la cadena gamma común (γc) dan como resultado una inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X ( X-SCID ). Dado que γc se asocia específicamente con JAK3, las mutaciones en JAK3 también provocan SCID . [26] La deficiencia de JAK3 bloquea la señalización de las siguientes citoquinas y sus efectos: [9]

En general, la deficiencia de JAK3 da como resultado el fenotipo de SCID caracterizado por T − B + NK − , lo que indica la ausencia de células T y células NK . [27] Aunque las células B están presentes, no son funcionales debido a una activación defectuosa de las células B y un cambio de clase de anticuerpo deficiente.

Dado que JAK3 es necesario para el desarrollo de células inmunitarias, apuntar a JAK3 podría ser una estrategia útil para generar una nueva clase de fármacos inmunosupresores . Además, a diferencia de otras JAK, JAK3 se expresa principalmente en células hematopoyéticas, por lo que un inhibidor de JAK3 altamente específico debería tener efectos precisos sobre las células inmunes y defectos pleiotrópicos mínimos. [9] La selectividad de un inhibidor de JAK3 también tendría ventajas sobre los fármacos inmunosupresores ampliamente utilizados actualmente, que tienen abundantes objetivos y diversos efectos secundarios. Un inhibidor de JAK3 podría ser útil para tratar enfermedades autoinmunes , especialmente aquellas en las que un receptor de citoquina particular tiene un papel directo en la patogénesis de la enfermedad. Por ejemplo, se sabe que la señalización a través del receptor de IL-15 es importante en el desarrollo de la artritis reumatoide , [28] y los receptores de IL-4 e IL-9 desempeñan funciones en el desarrollo de respuestas alérgicas. [29]

Se ha desarrollado un inhibidor selectivo de JAK3, tofacitinib ( CP-690550 ), que se ha mostrado prometedor en ensayos clínicos. Este fármaco tiene potencia nanomolar contra JAK3 y demostró ser eficaz para prevenir el rechazo de trasplantes en un modelo de trasplante renal de primates no humanos. [9] Tofacitinib también demostró actividad inmunosupresora en ensayos clínicos de fase I y II de artritis reumatoide , psoriasis y rechazo de trasplantes de órganos . [30] Pfizer comercializa actualmente tofacitinib como Xeljanz para el tratamiento de la artritis reumatoide. [31]

Interacciones

Se ha demostrado que Janus quinasa 3 interactúa con CD247 , [32] TIAF1 [33] e IL2RG . [34] [35]

Referencias

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