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James A. Wells

James Allen Wells (nacido el 28 de abril de 1950) es profesor de Química Farmacéutica y Farmacología Celular y Molecular en la Universidad de California, San Francisco (UCSF) [1] y miembro de la Academia Nacional de Ciencias . Recibió su licenciatura en bioquímica y psicología de la Universidad de California, Berkeley en 1973 y un doctorado en bioquímica de la Universidad Estatal de Washington con Ralph Yount, PhD en 1979. Completó sus estudios postdoctorales en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford con George Stark en 1982. Es un pionero en ingeniería de proteínas , presentación de fagos , descubrimiento de líderes basado en fragmentos , apoptosis celular y el proteoma de la superficie celular.

Carrera

Genentech (1982-1998)

Jim Wells comenzó su carrera de investigación independiente como miembro cofundador del Departamento de Ingeniería de Proteínas en Genentech . En Genentech , Wells y su grupo fueron pioneros en la "ingeniería de ganancia de función" de enzimas (como la subtilisina [2] ), factores de crecimiento ( hormona de crecimiento humana [3] ) y anticuerpos mediante mutagénesis dirigida al sitio [4] y presentación de fagos de proteínas . [5] [6] Varios productos biológicos derivaron directamente de estos esfuerzos que van desde Pegvisomat ( Somavert ), un antagonista de la hormona de crecimiento diseñado para el tratamiento de la acromegalia , la humanización de Bevacizumab ( Avastin ), un antagonista del VEGF para el tratamiento de cánceres, y proteasas diseñadas desarrolladas para detergentes de ropa populares por Genencor International. Su grupo desarrolló tecnologías fundamentales ( mutagénesis en casete , escaneo de alanina , visualización de fagos proteicos ) y principios de diseño de proteínas ("puntos calientes" en interfaces proteicas, [7] aditividad de efectos mutacionales, oligomerización de receptores en citocinas) comúnmente utilizados para la ingeniería de enzimas, hormonas, anticuerpos e interfaces proteína-proteína. Con Tony Kosssiakoff y Bart DeVos, descubrieron el mecanismo de activación/dimerización de la hormona de crecimiento humana, un paradigma para la señalización de citocinas. [8] [9]

Productos farmacéuticos Sunesis (1998-2005)

En 1998, Wells cofundó Sunesis Pharmaceuticals, donde fue director científico y presidente. En Sunesis, el grupo desarrolló una tecnología novedosa para el descubrimiento de fármacos basado en fragmentos dirigidos al sitio, Tethering, [10] [11] y la aplicó a objetivos de cáncer e inflamación. Fueron de los primeros en desarrollar pequeñas moléculas potentes para interfaces de proteínas y sitios alostéricos crípticos considerados no farmacológicos. [12] Varios de los compuestos descubiertos en Sunesis ahora están en desarrollo clínico. También descubrieron el fármaco antiinflamatorio Lifitegrast , que posteriormente fue desarrollado por SarCODE [13] y ahora lo vende Shire para el síndrome del ojo seco .

Universidad de California, San Francisco (2005 – actualidad)

En 2005, Wells se unió a la facultad de Química Farmacéutica y Farmacología Celular y Molecular en la UCSF. Fundó el Centro de Descubrimiento de Moléculas Pequeñas y se desempeñó como Presidente de Química Farmacéutica durante 8 años. Su propio laboratorio inicialmente se centró en la base molecular de la muerte celular aplicada al cáncer y la inflamación a través de la elaboración de sustratos nativos de caspasas. Su equipo diseñó un conjunto de enzimas diseñadas para diseccionar las vías de señalización de la proteasa (subtiligasa [14] y SNIPer [15] ), sustratos de ligasa E3 (NEDDylator [16] ), un Cas9 dividido [17] para edición temporal e inhibidores alostéricos, quinasas divididas [18] y nuevos anticuerpos fosfoespecíficos [19] [20] para sondear las vías de fosforilación de proteínas. En 2012, Wells fundó el Antibiome Center [21] como parte de la Recombinant Antibody Network [22] , dedicado a generar anticuerpos recombinantes humanos a escala de proteoma utilizando plataformas de alto rendimiento para la presentación de anticuerpos en fagos. El Laboratorio Wells ahora investiga cómo cambian los proteomas de la superficie celular en condiciones de salud y enfermedad mediante la aplicación de espectrometría de masas e ingeniería de proteínas y anticuerpos, para comprender e interrumpir los procesos de señalización asociados a enfermedades humanas. [23] [24] También se han desarrollado varias tecnologías de anticuerpos notables, incluida la conjugación de metionina específica del sitio utilizando etiquetado químico activado por redox (ReACT), [25] dimerizadores inducidos químicamente basados ​​en anticuerpos (AbCID), [26] PROTAC basados ​​en anticuerpos (AbTAC), [27] anticuerpos dirigidos a un neoepítopo proteolítico, [28] y quimeras dirigidas al receptor de citocinas (kineTAC). [29]

Premios

Referencias

  1. ^ "Jim Wells, PhD". UCSF . Consultado el 18 de enero de 2014 .
  2. ^ Mitchinson, Colin; Wells, James A. (30 de mayo de 1989). "Ingeniería proteica de enlaces disulfuro en subtilisina BPN'". Bioquímica . 28 (11): 4807–4815. doi :10.1021/bi00437a043. ISSN  0006-2960. PMID  2504281.
  3. ^ Cunningham, BC; Wells, JA (2 de junio de 1989). "Mapeo de epítopos de alta resolución de interacciones de receptores de hGH mediante mutagénesis por escaneo de alanina". Science . 244 (4908): 1081–1085. Bibcode :1989Sci...244.1081C. doi :10.1126/science.2471267. ISSN  0036-8075. PMID  2471267.
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