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Ionización por electropulverización

Fuente de ionización por electropulverización (nanoSpray)

La ionización por electropulverización ( ESI ) es una técnica utilizada en espectrometría de masas para producir iones mediante una electropulverización en la que se aplica un alto voltaje a un líquido para crear un aerosol . Es especialmente útil para producir iones a partir de macromoléculas porque supera la propensión de estas moléculas a fragmentarse cuando se ionizan. ESI es diferente de otros procesos de ionización (por ejemplo, desorción/ionización láser asistida por matriz , MALDI) ya que puede producir iones con múltiples cargas, extendiendo efectivamente el rango de masas del analizador para acomodar los órdenes de magnitud kDa-MDa observados en las proteínas y sus fragmentos polipeptídicos asociados. [1] [2]

La espectrometría de masas que utiliza ESI se denomina espectrometría de masas por ionización por electropulverización (ESI-MS) o, menos comúnmente, espectrometría de masas por electropulverización (ES-MS). ESI es una técnica denominada de "ionización suave", ya que hay muy poca fragmentación. Esto puede ser ventajoso en el sentido de que casi siempre se observa el ion molecular (o más exactamente un ion pseudomolecular); sin embargo, se puede obtener muy poca información estructural a partir del simple espectro de masas obtenido. Esta desventaja se puede superar acoplando ESI con espectrometría de masas en tándem (ESI-MS/MS). Otra ventaja importante de ESI es que la información de la fase de solución se puede retener en la fase gaseosa.

La técnica de ionización por electropulverización fue reportada por primera vez por Masamichi Yamashita y John Fenn en 1984, [3] e independientemente por Lidia Gall y sus colaboradores en la Unión Soviética, también en 1984. [4] El trabajo de Gall no fue reconocido ni traducido en la literatura científica occidental. literatura hasta que se publicó una traducción en 2008. [4] El desarrollo de la ionización por electropulverización para el análisis de macromoléculas biológicas [5] fue recompensado con la atribución del Premio Nobel de Química a John Bennett Fenn y Koichi Tanaka en 2002. [6] Uno de los instrumentos originales utilizados por Fenn se exhibe en el Instituto de Historia de la Ciencia en Filadelfia, Pensilvania.

Historia

Diagrama de ionización por electrospray en modo positivo: bajo alto voltaje, el cono de Taylor emite un chorro de gotas de líquido. El disolvente de las gotitas se evapora progresivamente, dejándolas cada vez más cargadas. Cuando la carga excede el límite de Rayleigh, la gota se disocia explosivamente, dejando una corriente de iones cargados (positivos).

En 1882, Lord Rayleigh estimó teóricamente la cantidad máxima de carga que podía transportar una gota de líquido antes de arrojar finos chorros de líquido. [7] Esto ahora se conoce como el límite de Rayleigh.

En 1914, John Zeleny publicó un trabajo sobre el comportamiento de las gotas de fluido al final de los capilares de vidrio y presentó evidencia de diferentes modos de electropulverización. [8] Wilson y Taylor [9] y Nolan investigaron el electrospray en la década de 1920 [10] y Macky en 1931. [11] El cono de electrospray (ahora conocido como cono de Taylor ) fue descrito por Sir Geoffrey Ingram Taylor . [12]

El primer uso de la ionización por electropulverización con espectrometría de masas fue informado por Malcolm Dole en 1968. [13] [14] John Bennett Fenn recibió el Premio Nobel de Química de 2002 por el desarrollo de la espectrometría de masas de ionización por electropulverización a finales de los años 1980. [15]

Mecanismo de ionización

La primera fuente de ionización por electropulverización de Fenn acoplada a un espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo

El líquido que contiene los analitos de interés (normalmente se necesitan 10 -6 - 10 -4 M [16] ) se dispersa mediante electropulverización , [17] en un aerosol fino. Debido a que la formación de iones implica una extensa evaporación del solvente (también denominada desolvatación), los solventes típicos para la ionización por electropulverización se preparan mezclando agua con compuestos orgánicos volátiles (por ejemplo, metanol [18] acetonitrilo). Para reducir el tamaño inicial de las gotas, habitualmente se añaden a la solución compuestos que aumentan la conductividad (p. ej. ácido acético). Estas especies también actúan para proporcionar una fuente de protones para facilitar el proceso de ionización. Los electrosprays de gran flujo pueden beneficiarse de la nebulización de un gas inerte calentado como nitrógeno o dióxido de carbono, además de la alta temperatura de la fuente ESI. [19] Se toma una muestra del aerosol en la primera etapa de vacío de un espectrómetro de masas a través de un capilar que lleva una diferencia de potencial de aproximadamente 3000  V, que se puede calentar para ayudar a una mayor evaporación del disolvente de las gotas cargadas. El disolvente se evapora de una gota cargada hasta que se vuelve inestable al alcanzar su límite de Rayleigh. En este punto, la gota se deforma a medida que la repulsión electrostática de cargas similares, en un tamaño de gota cada vez menor, se vuelve más poderosa que la tensión superficial que mantiene unida a la gota. [20] En este punto, la gota sufre la fisión de Coulomb, mediante la cual la gota original "explota" creando muchas gotas más pequeñas y estables. Las nuevas gotas sufren desolvatación y posteriormente nuevas fisiones de Coulomb. Durante la fisión, la gota pierde un pequeño porcentaje de su masa (1,0–2,3%) junto con un porcentaje relativamente grande de su carga (10–18%). [21] [22]

Hay dos teorías principales que explican la producción final de iones en fase gaseosa: el modelo de evaporación de iones (IEM) y el modelo de carga residual (CRM). El IEM sugiere que a medida que la gota alcanza un cierto radio, la intensidad del campo en la superficie de la gota se vuelve lo suficientemente grande como para ayudar a la desorción del campo de los iones solvatados. [23] [24] El CRM sugiere que las gotitas de electropulverización sufren ciclos de evaporación y fisión, lo que eventualmente da lugar a gotitas de progenie que contienen en promedio un ion analito o menos. [13] Los iones en fase gaseosa se forman después de que las moléculas de disolvente restantes se evaporan, dejando el analito con las cargas que llevaba la gota.

Esquema IEM, CRM y CEM.

Una gran cantidad de evidencia muestra directa o indirectamente que los iones pequeños (de moléculas pequeñas ) se liberan en la fase gaseosa a través del mecanismo de evaporación de iones, [24] [25] [ cita necesaria ] [26] mientras que los iones más grandes (de proteínas plegadas por ejemplo) se forman mediante un mecanismo de residuos cargados. [27] [28] [29]

Se ha propuesto un tercer modelo que invoca la emisión combinada de residuos cargados en el campo. [30] Se propone otro modelo llamado modelo de eyección de cadena (CEM) para polímeros desordenados (proteínas desplegadas). [31]

Los iones observados por espectrometría de masas pueden ser iones cuasimoleculares creados por la adición de un catión de hidrógeno y denominado [ M  + H] + , o de otro catión como el ion sodio , [ M  + Na] + , o la eliminación de un núcleo de hidrógeno. , [ METRO  − H ] − . A menudo se observan iones con carga múltiple como [ M  +  n H] n + . Para macromoléculas grandes , puede haber muchos estados de carga, lo que da como resultado una envolvente de estado de carga característica. Todas estas son especies de iones de electrones pares: los electrones (solos) no se agregan ni se eliminan, a diferencia de otras fuentes de ionización. Los analitos a veces participan en procesos electroquímicos , lo que provoca desplazamientos de los picos correspondientes en el espectro de masas . Este efecto se demuestra en la ionización directa de metales nobles como cobre, plata y oro mediante electropulverización. [32]

La eficiencia de generar iones en fase gaseosa para moléculas pequeñas en ESI varía según la estructura del compuesto, el disolvente utilizado y los parámetros instrumentales. [33] Las diferencias en la eficiencia de ionización alcanzan más de 1 millón de veces.

Variantes

Los electropulverizadores que funcionan con caudales bajos generan gotas iniciales mucho más pequeñas, lo que garantiza una mayor eficiencia de ionización . En 1993, Gale y Richard D. Smith informaron que se podían lograr aumentos significativos de la sensibilidad utilizando caudales más bajos, hasta 200 nL/min. [34] En 1994, dos grupos de investigación acuñaron el nombre de micro-electrospray (microspray) para los electrosprays que trabajan a bajos caudales. Emmett y Caprioli demostraron un rendimiento mejorado para los análisis de HPLC-MS cuando el electrospray se operó a 300–800 nL/min. [35] Wilm y Mann demostraron que un flujo capilar de ~ 25 nL/min puede sostener un electrospray en la punta de los emisores fabricados tirando de capilares de vidrio a unos pocos micrómetros. [36] Este último pasó a llamarse nano-electrospray (nanospray) en 1996. [37] [38] Actualmente, el nombre nanospray también se utiliza para electrosprays alimentados por bombas a bajos caudales, [39] no sólo para electrosprays autoalimentados. . Aunque puede que no haya un rango de caudal bien definido para electropulverización, micropulverización y nanoelectrospray, [40] estudiaron "cambios en la partición del analito durante la fisión de las gotas antes de la liberación de iones". [40] En este artículo, comparan los resultados obtenidos por otros tres grupos. [41] [42] [43] y luego mida la relación de intensidad de la señal [Ba 2+ + Ba + ]/[BaBr + ] a diferentes caudales.

La ionización por pulverización en frío es una forma de electropulverización en la que la solución que contiene la muestra se fuerza a través de un pequeño capilar frío (10–80 °C) hacia un campo eléctrico para crear una fina niebla de gotas frías cargadas. [44] Las aplicaciones de este método incluyen el análisis de moléculas frágiles e interacciones huésped-huésped que no pueden estudiarse mediante ionización por electropulverización regular.

La ionización por electropulverización también se ha logrado a presiones tan bajas como 25 torr y se denomina ionización a presión subambiente con nanoelectrospray (SPIN) basada en una interfaz de embudo de iones de dos etapas desarrollada por Richard D. Smith y sus compañeros de trabajo. [45] La implementación de SPIN proporcionó una mayor sensibilidad debido al uso de embudos de iones que ayudaron a confinar y transferir iones a la región de menor presión del espectrómetro de masas. El emisor de nanoelectrospray está hecho de un capilar fino con una pequeña abertura de aproximadamente 1 a 3 micrómetros. Para conseguir una conductividad suficiente, este capilar suele recubrirse mediante pulverización catódica con un material conductor, p. ej. oro. La ionización por nanoelectrospray consume sólo unos pocos microlitros de muestra y forma gotas más pequeñas. [46] La operación a baja presión fue particularmente efectiva para caudales bajos donde el tamaño más pequeño de las gotas de electropulverización permitió lograr una desolvatación y formación de iones efectivas. Como resultado, los investigadores pudieron demostrar más tarde que se logró una eficiencia de utilización de ionización general superior al 50% para la transferencia de iones de la fase líquida a la fase gaseosa como iones y a través de la interfaz de embudo de iones dual al espectrómetro de masas. [47]

Ionización ambiental

Diagrama de una fuente de ionización ambiental DESI.

En la ionización ambiental , la formación de iones se produce fuera del espectrómetro de masas sin preparación de la muestra. [48] ​​[49] [50] La electropulverización se utiliza para la formación de iones en varias fuentes de iones ambientales.

La ionización por electropulverización por desorción (DESI) es una técnica de ionización ambiental en la que se dirige un electropulverizador de disolvente a una muestra. [51] [52] El electrospray es atraído a la superficie aplicando un voltaje a la muestra. Los compuestos de muestra se extraen en el disolvente, que nuevamente se aerosoliza en forma de gotas altamente cargadas que se evaporan para formar iones altamente cargados. Después de la ionización, los iones entran en la interfaz de presión atmosférica del espectrómetro de masas. DESI permite la ionización ambiental de muestras a presión atmosférica, con poca preparación de la muestra.

Diagrama de una fuente de ionización ambiental SESI.

La ionización por electropulverización extractiva es un método de ionización ambiental de tipo pulverización que utiliza dos pulverizaciones fusionadas, una de las cuales se genera mediante electropulverización. [49]

La ionización ambiental basada en electropulverización basada en láser es un proceso de dos pasos en el que se utiliza un láser pulsado para desorber o extirpar material de una muestra y la columna de material interactúa con un electropulverizador para crear iones. [49] Para la ionización ambiental, el material de muestra se deposita en un objetivo cerca del electrospray. El láser desorbe o elimina el material de la muestra que se expulsa de la superficie al electropulverizador, que produce iones altamente cargados. Algunos ejemplos son la ionización por desorción con láser por electropulverización , la ionización por electropulverización con desorción asistida por matriz y la ionización por electropulverización con ablación por láser .

SESI-MS SUPER SESI acoplado con Thermo Fisher Scientific-Orbitrap

La ionización por pulverización electrostática (ESTASI) implicó el análisis de muestras ubicadas sobre una superficie plana o porosa, o dentro de un microcanal. Se deposita una gota que contiene analitos en un área de muestra, a la que se aplica un alto voltaje pulsado. Cuando la presión electrostática es mayor que la tensión superficial, se pulverizan gotas e iones.

La ionización secundaria por electropulverización (SESI) es un método de ionización ambiental de tipo pulverizador en el que los iones de carga se producen mediante un electropulverizador. Estos iones luego cargan las moléculas de vapor en fase gaseosa cuando chocan con ellas. [53] [54]

En la ionización por pulverización de papel , la muestra se aplica a un trozo de papel, se añade disolvente y se aplica un alto voltaje al papel, creando iones.

Aplicaciones

El exterior de la interfaz de electrospray en un espectrómetro de masas LTQ.

El electrospray se utiliza para estudiar el plegamiento de proteínas . [55] [56] [57]

Cromatografía líquida-espectrometría de masas

La ionización por electropulverización es la fuente de iones elegida para acoplar la cromatografía líquida con la espectrometría de masas (LC-MS). El análisis se puede realizar en línea, alimentando el líquido que eluye de la columna LC directamente a un electropulverizador, o fuera de línea, recogiendo fracciones que luego se analizarán en una configuración clásica de espectrometría de masas con nanoelectrospray. Entre los numerosos parámetros operativos en ESI-MS, para proteínas, [58] el voltaje de electropulverización se ha identificado como un parámetro importante a considerar en la elución en gradiente de ESI LC/MS. [59] El efecto de diversas composiciones de disolventes [60] (como TFA [61] o acetato de amonio, [22] o reactivos de sobrealimentación, [62] [63] [64] [65] o grupos derivatizantes [66] ) o condiciones de pulverización [67] en espectros de electropulverización-LCMS y/o espectros de nanoESI-MS. [68] han sido estudiados.

Electroforesis capilar-espectrometría de masas (CE-MS)

La espectrometría de masas y electroforesis capilar fue habilitada por una interfaz ESI que fue desarrollada y patentada por Richard D. Smith y sus compañeros de trabajo en el Laboratorio Nacional del Noroeste del Pacífico , y demostró tener una amplia utilidad para el análisis de mezclas de compuestos químicos y biológicos muy pequeños, e incluso extender a una sola célula biológica.

Interacciones en fase gaseosa no covalentes.

La ionización por electropulverización también se utiliza para estudiar las interacciones en fase gaseosa no covalentes . Se cree que el proceso de electropulverización es capaz de transferir complejos no covalentes en fase líquida a la fase gaseosa sin interrumpir la interacción no covalente. Se han identificado problemas [22] [69], como interacciones no específicas [70], al estudiar complejos de sustrato de ligando mediante ESI-MS o nanoESI-MS. Un ejemplo interesante de esto es el estudio de las interacciones entre enzimas y fármacos inhibidores de la enzima. [71] [72] [73] Los estudios de competencia entre STAT6 e inhibidores [73] [74] [75] han utilizado ESI como una forma de detectar posibles nuevos fármacos candidatos.

La ionización por electropulverización se puede utilizar incluso para estudiar complejos de proteínas >1 MDa. [76] [16]

Ver también

Referencias

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  28. ^ de la Mora Fernández (2000). "La ionización por electropulverización de grandes especies con carga múltiple se produce a través del mecanismo de residuos cargados de Dole". Analytica Chimica Acta . 406 : 93-104. doi :10.1016/S0003-2670(99)00601-7. Para la mayoría de los datos publicados examinados, zmax está entre 65% y 110% de zR, lo que brinda un fuerte apoyo a favor del mecanismo de residuos cargados de Dole, al menos para masas desde 3,3 kD hasta 1,4 MD. Otros iones grandes pero menos compactos de proteínas y cadenas lineales de polietilenglicoles (PEG) tienen valores de zmax considerablemente mayores que zR, lo que aparentemente implica que también forman residuos cargados, aunque a partir de gotas no esféricas mantenidas juntas por la estructura del polímero.
  29. ^ de la Mora Fernández (2000). "La ionización por electropulverización de grandes especies con carga múltiple se produce a través del mecanismo de residuos cargados de Dole". Analytica Chimica Acta . 406 : 93-104. doi :10.1016/S0003-2670(99)00601-7. Los datos muestran un salto casi discontinuo en la m/z observada para una masa entre 20.000 y 50.000, y es tentador concluir que esto se debe a una transición correspondiente en la que el mecanismo de ionización cambia de un tipo a otro. Esto correspondería a un valor crítico de z cercano a 50, con un campo eléctrico correspondiente de 2,6 V/nm. Por supuesto, esto es completamente hipotético y todavía no hay evidencia convincente de ningún tipo que indique que se pueda formar un ion con hasta 30 cargas mediante evaporación en el campo. 
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