La intravasación es la invasión de células cancerosas a través de la membrana basal hacia un vaso sanguíneo o linfático. [1] La intravasación es uno de varios eventos cancerígenos que inician el escape de células cancerosas de sus sitios primarios. [2] Otros mecanismos incluyen la invasión a través de las membranas basales , la extravasación y la colonización de sitios metastásicos distantes. [2] La quimiotaxis de las células cancerosas también depende de este comportamiento migratorio para llegar a un destino secundario designado para la colonización de células cancerosas. [2]
Uno de los genes que contribuye a la intravasación codifica la uroquinasa (uPA), una serina proteasa capaz de degradar proteolíticamente varios componentes de la matriz extracelular (ECM) y la membrana basal alrededor de los tumores primarios. [3] La uPA también activa múltiples factores de crecimiento y metaloproteinasas de matriz (MMP) que contribuyen aún más a la degradación de la ECM, lo que permite la invasión e intravasación de células tumorales. [3]
Un supresor de metástasis recientemente identificado , el receptor de neurotrofina p75 (p75NTR), es capaz de suprimir la metástasis en parte al provocar que proteasas específicas, como uPA, se regulen negativamente. [3]
Se ha demostrado que los macrófagos asociados a tumores (MAT) están presentes en abundancia en los microambientes de los tumores en metástasis. [4] [5] Los estudios han revelado que los macrófagos mejoran la migración y la intravasación de células tumorales al secretar factores quimiotácticos y quimiocinéticos, promover la angiogénesis, remodelar la matriz extracelular y regular la formación de fibras de colágeno. [5] [6]
Grupos de tres tipos de células (un macrófago, una célula endotelial y una célula tumoral), conocidos colectivamente como microambiente tumoral de metástasis (TMEM), pueden permitir que las células tumorales ingresen a los vasos sanguíneos. [7] [8] [9]
Los tumores pueden utilizar métodos tanto activos como pasivos para ingresar a la vasculatura. [10] Algunos estudios sugieren que las células cancerosas se mueven activamente hacia los vasos sanguíneos o linfáticos en respuesta a gradientes de nutrientes o quimiocinas, [6] mientras que otros proporcionan evidencia de la hipótesis de que la metástasis en sus primeras etapas es más un comportamiento aleatorio. [11]
En la intravasación activa, las células cancerosas migran activamente hacia los vasos sanguíneos cercanos y luego dentro de ellos. [10] El primer paso en este proceso es la adhesión específica a las células endoteliales venosas, seguida de la adherencia a las proteínas de la membrana basal subendotelial, como la laminina y el colágeno tipo IV y V. [12] El paso final es la adhesión de la célula tumoral metastásica a elementos del tejido conectivo como la fibronectina , el colágeno tipo I y el hialuronano , que se requieren para el movimiento de la célula tumoral hacia el estroma subendotelial y el crecimiento posterior en el sitio secundario de colonización. [12]
La intravasación pasiva se refiere a un proceso en el cual los tumores hacen metástasis a través del desprendimiento pasivo. [10] La evidencia de esto se ve cuando la cantidad de células tumorales liberadas en la circulación aumenta cuando el tumor primario sufre un trauma. [13] Se ha demostrado que las células que crecen en espacios restringidos se empujan entre sí, lo que hace que los vasos sanguíneos y linfáticos se aplanen, lo que potencialmente obliga a las células a ingresar a los vasos. [10]
Se ha planteado la hipótesis de que la transición epitelial-mesenquimal (EMT) es un requisito absoluto para la invasión y metástasis tumoral, [1] aunque se ha demostrado que tanto las células EMT como las no EMT [ aclaración necesaria ] cooperan para completar el proceso de metástasis espontánea. [1] Las células EMT con fenotipo migratorio degradan la matriz extracelular y penetran en el tejido local y los vasos sanguíneos o linfáticos, facilitando así la intravasación. [1] Las células no EMT pueden migrar junto con las células EMT para ingresar a los vasos sanguíneos o linfáticos. [1] Aunque ambos tipos de células persisten en la circulación, las células EMT no se adhieren a la pared del vaso en el sitio secundario, mientras que las células no EMT, que tienen mayores propiedades adhesivas, pueden unirse a la pared del vaso y extravasarse en el sitio secundario. [1]