El receptor de interleucina-13 es un receptor de citoquinas de tipo I , que se une a la interleucina-13 . Consta de dos subunidades, codificadas por IL13RA1 e IL4R , respectivamente. [1] [2] Estos dos genes codifican las proteínas IL-13Rα1 e IL-4Rα. Estos forman un dímero con la unión de IL-13 a la cadena IL-13Rα1 e IL-4Rα estabiliza esta interacción. Este receptor de IL-13 también puede instigar la señalización de IL-4 . En ambos casos, esto ocurre mediante la activación de la vía Janus quinasa (JAK)/transductor de señal y activador de la transcripción ( STAT ), lo que resulta en la fosforilación de STAT6 . El STAT6 fosforilado se dimeriza y actúa como factor de transcripción activando muchos genes, como la eotaxina . [ cita necesaria ]
También existe otro receptor que puede unirse a IL-13: IL-13Rα2 codificado por el gen IL13RA2 . Este se une a la IL-13 con muy alta afinidad (y por lo tanto puede secuestrarla) pero no permite la unión a la IL-4. Actúa como un regulador negativo tanto de IL-13 como de IL-4; sin embargo, el mecanismo de esto aún está indeterminado. [3]
La interleucina 13 (IL-13) es una citocina efectora que comparte parcialmente las vías de señalización con la IL-4 debido a la utilización de un sistema receptor común (receptor de IL-4 tipo II). Un sistema receptor "privado", que se une específicamente a la IL-13 con alta afinidad, parece utilizar diferentes vías de señalización y se estudia cada vez más por su potencial como nuevo factor pronóstico, biomarcador u objetivo terapéutico en diferentes tipos de cáncer. [4] [5] [6] [7]
La IL-13 utiliza el receptor de IL-4 tipo II (IL-4RII), un complejo formado por una cadena de IL-4Rα y una cadena de IL-13Rα1. Inicialmente, el ligando (IL-4 o IL-13) se une a la cadena IL-4Rα e IL-13Rα1 respectivamente; a partir de entonces, también se unirá una cadena secundaria (IL-13Rα1 e IL-4Rα respectivamente), formando la IL-4RII completa. Sin embargo, el complejo IL-4/IL-4Rα también puede unirse a una cadena secundaria diferente, la IL-2Rγc, formando el receptor de IL-4 tipo I (IL-4RI). [8] En células no hematopoyéticas, IL-2Rγc se expresa pobremente; por otro lado, IL-13Rα1 se expresa pobremente en los linfocitos pero abundantemente en todas las células no hematopoyéticas; Las células mieloides expresan ambos hasta cierto punto. Esta distribución diferente de cadenas secundarias explica la diferencia en la distribución de receptores completos, siendo IL-4RI expresado predominantemente en linfocitos e IL-4RII predominantemente en células no hematopoyéticas. En consecuencia, sólo la IL-4, a través de la IL-4R1, es capaz de modular la función de los linfocitos induciendo la polarización Th2 y el cambio de clase IgG1/IgE de las células B, mientras que la IL-13 actúa principalmente sobre las células mieloides y las células no hematopoyéticas, teniendo fuertes efectos sobre la producción de moco, la contracción del músculo liso, la permeabilización del epitelio (por ejemplo, asma alérgica). [9] Después del ensamblaje completo, los cambios conformacionales en las colas de IL-4RI o IL-4RII conducen a la señalización intracelular, comenzando con la autofosforilación cruzada de las Jak quinasas asociadas (Jak3 para IL-2Rγc, Jak1 para IL-4Rα , Jak2 y Tyk2 para IL-13Rα1), [10] y seguido de la fosforilación de dominios intracelulares de IL-4Rα en residuos Y críticos que, por lo tanto, se activan para formar los sitios de acoplamiento para moléculas de señalización posteriores dotadas de dominios SH. [8] Mientras que los sitios de acoplamiento en IL-4R1 (y en consecuencia IL-4) pueden activar eficientemente las moléculas de señalización STAT6 e IRS2, IL-4RII (y en consecuencia IL-13) solo activa efectivamente STAT6. [11] Las moléculas STAT6 activadas forman dímeros que se trasladan al núcleo para unirse a elementos sensibles (por ejemplo, el promotor CD23 en las células B, [12] el potenciador de la arginasa1 en los macrófagos [13] ) La afinidad de unión de la IL-4 por la IL-4Rα es mucho mayor que IL-13 para IL-13Rα1, por lo tanto, IL-4 superaría a IL-13 por la disponibilidad de receptores dentro de IL4R2 en paridad de concentración. [14]
Además de la cadena IL-13Rα1 (que trabaja en conjunto con IL-4Rα, IL-13 puede unirse con mucha mayor afinidad a IL-13Rα2. IL-13Rα2 presenta un 35% de homología con IL-13Rα1 y se expresa principalmente en células estructurales ( pero también se ha identificado en fibroblastos y, sólo en ratones, en forma soluble). Presenta una extraordinaria afinidad por la IL-13, pero no forma complejos con ninguna cadena secundaria [14] debido a la aparente falta de dominio de señalización . En la cola corta, inicialmente se pensó que no tenía ninguna actividad de señalización, y se lo consideraba un receptor “señuelo”, es decir, su función consistiría simplemente en competir por la unión de la IL-13 y neutralizar su efecto. IL-13Rα2 bloquea la señalización de STAT6 impulsada por IL-13 uniéndose a IL-13 con alta afinidad; sin embargo, un bloqueo parcial también se extiende a la señalización de STAT6 impulsada por IL-4, presumiblemente debido a que el dominio citoplasmático interfiere con el ensamblaje de IL-4/IL. -4Rα con una cadena secundaria [15] [16] Sin embargo, se están acumulando crecientes evidencias de que IL-13Rα2 es más que un “señuelo”. La señalización de IL-13 a través de IL-13Rα2 y la producción de TGF-β impulsada por AP1 se informó inicialmente en monocitos y luego se confirmó en modelos de ratón. [17] [18] Según estos estudios, la IL-13, a través de la sobreexpresión (inducida por TNF-α) de IL-13Rα2 sería capaz de activar la señalización de AP-1 y la producción de TGF-β, impulsando efectos profibróticos. . Algunos trabajos recientes demuestran cómo este receptor puede activar una amplia gama de señales (por ejemplo, WNT/β-Catenin, MAPK/ERK, AKT/PKB, Src/FAK, PIP3K) en entornos normales o patológicos. Aún no está claro cómo IL-13Rα2 podría superar la limitación de una cola corta de 17 aminoácidos que carece de cualquier motivo de señalización, pero se ha demostrado que, al menos en algunos casos, la asociación con otros receptores o adaptadores de señalización puede ser la solución. [19] [20]